Синдром инвертированной дупликации хромосомы 15

Редкая сложная хромосомная дупликация/ инверсия в области 15q11.2-q13.1, характеризующаяся ранней центральной гипотонией, общей задержкой развития, умственной отсталостью, аутистическим поведением и судорогами.

Распространенность у новорожденных оценивается как 1 случай на 30000, но может быть занижена. У пациентов с проблемами развития (задержка развития, нарушение интеллектуального развития или нарушение аутистического спектра) или множественными врожденными аномалиями распространенность частичной тетрасомии хромосомы 15 оценивается в диапазоне 1/253-584. Наблюдается предрасположенность у лиц мужского пола с соотношением 2:1.

Типичными проявлениями являются неонатальная гипотония, трудности с кормлением и задержка развития общей моторики. В раннем детстве типична общая задержка развития, когда особенно страдают речь и язык. Выразительный язык отсутствует или является очень скудным и часто эхолалическим. Понимание очень ограничено и зависит от контекста. Намерение общаться отсутствует или очень ограничено. У большинства детей и взрослых наблюдается нарушение интеллектуального развития от умеренного до тяжелого. Различные поведенческие нарушения, проявляющиеся у детей и подростков, широко описываются как аутистические или аутистически-подобные. Приступы возникают более чем у половины больных и начинаются обычно в возрасте от 6 месяцев до 9 лет, могут включать инфантильные спазмы и миоклонические, тонико-клонические, тонические, атонические, атипичные абсансы, а также фокальные приступы. Описаны различные аномалии при ЭЭГ (электроэнцефалографии). Почти у всех больных наблюдается мышечная гипотония, в большинстве случаев ассоциированная с гипермобильностью суставов и слюнотечением. Дисморфизм лица отсутствует или незаметен, а серьезные пороки развития встречаются редко.

Область хромосомы 15q11q13, известная своей нестабильностью, очень восприимчива к клинически значимым геномным перестройкам, таким как дополнительные маркерные хромосомы, образованные в результате инвертированной дупликации проксимальной хромосомы 15 (Inv dup(15)). Это приводит к тетрасомии 15p и частичной тетрасомии 15q. Большие перестройки, содержащие критический регион для синдрома Прадера - Вилли/Ангельмана (PWS/ASCR), ответственны за фенотип inv dup(15)/изодицентрической 15 (idic(15)).

Диагноз устанавливают по стандартному цитогенетическому анализу и анализу FISH (флуоресцентная гибридизация in situ) с использованием зондов как к проксимальной хромосоме 15, так и к PWS/ASCR. Микросателлитный анализ родительской ДНК или анализ метилирования ДНК пробанда также необходимы для определения происхождения (от кого из родителей) хромосомы inv dup(15). Было показано, что матричная CGH (сравнительная геномная гибридизация) является эффективным подходом для идентификации и обнаружения как увеличения числа копий области 15q11.2q13.1 и его степени, так и атипичных форм idic(15).

При дифференциальной диагностике следует учитывать возможное наличие двойных сверхчисленных изодицентрических хромосом, происходящих из хромосомы 15, что приводит к частичной гексасомии наследуемого по материнской линии PWS/ASCR. При дифференциальной диагностике также следует учитывать митохондриальную энцефаломиопатию, синдромы Ретта и Ангельмана и мутации CDKL5.

Из-за возможного мозаицизма материнской зародышевой линии при наличии больного сиблинга может быть рассмотрена антенатальная диагностика.

Из-за возможного мозаицизма материнской зародышевой линии может быть предложено генетическое консультирование, но крупные перестройки с участием PWS/ASCR и idic(15) почти всегда носят спорадический характер.

Ведение пациентов с inv dup (15)/idic(15) включает комплексную нейрофизиологическую оценку и оценку развития.

Продолжительность жизни существенно не снижается. Многие взрослые имеют серьезное нарушение интеллектуального развития с плохим социальным взаимодействием и не способны полностью позаботиться о себе. Большинство из них живут дома со своей первоначальной семьей, а меньшая часть - в защищенной среде.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация