Синдром GRACILE

Наследственное митохондриальное нарушение со смертельным исходом, характеризующееся задержкой внутриутробного развития (GR), аминоацидурией (A), холестазом (C), гемохроматозом (I), лактатацидозом (L) и ранней смертностью (E).

Типичный синдром GRACILE распространен в Финляндии, где его частота составляет около 1/50 000 живорожденных. Также он реже встречается в Швеции и Великобритании.

Задержка внутриутробного развития появляется на ранних сроках беременности без признаков хронической гипоксии. Из-за малого размера плода беременность обычно разрешается за несколько недель до предполагаемой даты родов (медиана составляет 38 недель беременности). Новорожденный ребенок мал для гестационного возраста (масса тела при рождении около 1700 г) и в течение первых суток жизни развивается фульминантный лактат-ацидоз (медиана рН 7,02, лактат 12,8 ммоль/л). При метаболическом скрининге обнаруживается выраженная аминоацидурия, обусловленная проксимальной тубулопатией почек типа Фанкони. Перегрузка железом проявляется повышением концентрации ферритина в плазме и снижением концентрации трансферрина, а также накоплением железа в печени. Другими признаками гепатопатии являются холестаз со стеатозом, фиброз и цирроз печени. Дисморфических признаков не отмечено. До сих пор не было обнаружено никаких отчетливых церебральных аномалий, однако у некоторых младенцев присутствовали изменения на ЭЭГ, возможно, в результате тяжелого метаболического ацидоза. Слуховые вызванные потенциалы (СВП) на уровне ствола мозга отклонялись от нормы.

Синдром GRACILE возникает вследствие патогенных вариантов в гене BCS1L, расположенном на хромосоме 2q35, кодирующем белок, необходимый для сборки комплекса III дыхательной цепи митохондрий. У финских пациентов заболевание вызвано одним гомозиготным патогенным вариантом (c.232A>G), приводящим к замене аминокислоты (серин в положении 78 на глицин) в белке BCS1L. Несколько недавно обнаруженных патогенных вариантов в гене могут приводить к различным фенотипам, начиная от неонатальной GRACILE-подобной гепатопатии и тубулопатии до тех, которые проявляются в младенчестве или детстве энцефалопатией и психическими нарушениями.

Синдром GRACILE может быть заподозрен, если ребенок сильно мал для гестационного возраста, имеет гипогликемию и лактоацидоз, тубулопатию и повышенный уровень ферритина и у него отмечаются признаки дисфункции печени. Перегрузка железом проявляется повышением концентрации ферритина в плазме и снижением концентрации трансферрина, а также накоплением железа в печени. У пациентов финского происхождения диагноз подтверждается оценкой однонуклеотидного полиморфизма (аккредитованный метод в HUS-LAB, Хельсинки). У других пациентов следует секвенировать весь ген BCS1L. Респирометрию следует проводить в лаборатории, занимающейся митохондриальными нарушениями.

Следует исключить другие митохондриальные гепатопатии, такие как синдром Пирсона. Нарушения митохондриального окисления жирных кислот и нарушения цикла Кребса также могут маскироваться под синдром GRACILE.

В семьях с предыдущим случаем синдрома GRACILE или почечной тубулопатии, энцефалопатии, печеночной недостаточности каузативный патогенный вариант в гене BCS1L может быть исследован до рождения.

Синдром GRACILE наследуется аутосомно-рецессивно, поэтому пострадавшим семьям следует предложить медико-генетическое консультирование. Медико-генетическое консультирование должно быть предложено лицам, имеющим выявленный патогенный вариант, информируя их о том, что существует 50% - риск его передачи потомству.

Специфической терапии заболевания не разработано, и лечение только симптоматическое. Младенцы нуждаются в интенсивной терапии, включающей терапию щеорчными препаративми и дополнительное восполнение потерь жидкости с мочой. Лактат-ацидоз лишь в незначительной мере поддается лечению.

Прогноз неблагоприятный: половина младенцев умирает в первые дни жизни, а другая половина не доживает до 4 месяцев, главным образом из-за истощения энергии.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет