Синдром гиперорнитинемии-гипераммонемии-гомоцитруллинурии

Редкое генетическое нарушение цикла метаболизма мочевины, которое может проявляться в неонатальный период сонливостью, отказом от еды, рвотой и тахипноэ либо, более часто, манифестировать в младенчестве, детстве или взрослом возрасте в виде хронического нейрокогнитивного дефицита, острой энцефалопатии и/или нарушения свертываемости крови или другими симптомами хронического нарушения функции печени.

На сегодняшний день в литературе описано более 100 случаев. Распространенность в Северном Саскачеване, Канада, особенно высока из-за эффекта основателя и оценивается в этой популяции на уровне 1/1550 среди новорожденных.

Возраст дебюта может варьироваться от неонатального периода до взрослого возраста. Отмечается широкий спектр внешних фенотипических признаков. Развитие клинической картины в неонатальном периоде обычно происходит через несколько дней после рождения в виде летаргии, сонливости, отказа от еды, рвоты, тахипноэ с респираторным алкалозом и/или судорог. Первые симптомы заболевания (от легкой до тяжелой степени тяжести) у большинства пациентов возникают в младенчестве, детстве и в зрелом возрасте и представляют собой эпизоды спутанности сознания и забывчивости, гипераммонемическую кому, умственную отсталость, задержку развития, спастическую параплегию, мозжечковую атаксию, трудности в обучении, необъяснимые судороги, дисфункцию печени (редко – печеночную недостаточность) и коагулопатию с недостаточностью факторов свертывания VII, IX и X. Часто до постановки диагноза отмечается отвращение к пище, богатой белком.

Синдром возникает из-за мутаций в гене SLC25A15 (13q14), кодирующем митохондриальный транспортер орнитина 1 (ORNT1), который необходим для транспорта орнитина через митохондриальную мембрану и, следовательно, синтеза собственных белков митоходрий, метаболизма аргинина, лизина и синтеза полиаминов. Мутации в этом белке нарушают цикл мочевины, что приводит к гиперорнитинемии, гипераммониемии и гомоцитруллинурии. Пациенты с полным дефицитом ORNT1 сталкиваются в неонатальном периоде с гипераммониемией тяжелой степени, тогда как у пациентов с частичным дефицитом симптомы проявляются позже, в возрасте между младенчеством и зрелостью.

Диагноз ставится на основании клинических данных и характерных метаболических нарушений. Результаты лабораторных тестов обычно выявляют повышенную экскрецию оротовой кислоты, гомоцитруллина и урацила с мочой, а также повышение уровней полиаминов, орнитина, глутамина, аланина и печеночных трансаминаз в плазме крови. Уровни аммиака в плазме повышаются эпизодически или после приема пищи, а орнитин в плазме постоянно повышен и является признаком заболевания, как и присутствие гомоцитруллина в моче. Проведение молекулярно-генетического тестирования подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика проводится с другими нарушения цикла мочевины, а также с лизинурической непереносимостью белка. Также следует учитывать синдром гиперинсулинизма-гипераммонемии, дефицит пируваткарбоксилазы и вторичные причины гипераммонемии.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с уже диагностированным заболеванием, где известны мутации обоих аллелей.

Тип наследования аутосомно-рецессивный; если оба родителя являются здоровыми носителями, существует 25% риск унаследовать болезнь.

Лечение включает соблюдение диеты с низким содержанием белка вместе с добавлением цитруллина или аргинина. В резистентных случаях может потребоваться бензоат натрия и/или фенилбутират натрия или глицерина для контроля уровня аммиака в плазме. Пациенты должны находиться под наблюдением во время стресса (например, в течение беременности, хирургического вмешательства, интеркуррентных инфекций) и при приеме определенных лекарств (например, кортикостероидов), поскольку они могут вызвать эпизод гипераммониемии. Гипераммонемическая кома лечится в центре высокоспециализированной медицинской помощи, где необходимо снизить уровень аммиака в плазме (с помощью гемодиализа или гемофильтрации), провести терапию акцепторами аммиака, инвертировать катаболизм (с помощью инфузий глюкозы и липидов) и обеспечить пациенту пребывание в палате интенсивной терапии для снижения риска неврологических повреждений.

При ранней диагностике и тщательном соблюдении протокола лечения прогноз более благоприятный, чем при большинстве других дефектов цикла мочевины. Однако пациенты остаются подверженными риску метаболической декомпенсации на протяжении всей жизни, а в случае, если лечение откладывается, могут возникнуть необратимые неврологические осложнения.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет