Синдром Фрейзера

Редкое генетическое синдромальное гломерулярное заболевание, характеризующееся ассоциацией прогрессирующей гломерулярной нефропатии и полной дисгенезии гонад с высоким риском развития гонадобластомы при кариотипе 46, XY.

На сегодняшний день описано менее 150 случаев.

Нефропатия – главный признак болезни. Она развивается в детстве и проявляется в виде стойкой протеинурии и впоследствии стероидно-резистентного нефротического синдрома (СРНС) и прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН) во втором или третьем десятилетии жизни. При биопсии почек наиболее частым гистопатологической находкой является очаговый сегментарный гломерулоскрелез (ОСГС). Люди имеют кариотип 46, XY, женские наружные гениталии, полную дисгенезию гонад и имеют более высокий риск развития гонадобластомы. Позднее у этих людей диагностируют задержку полового созревания или первичную аменорею. Поскольку (умеренное) развитие молочных желез происходит также без стимуляции эстрогеном, нередко не удается распознать задержку полового созревания. Кроме того, клиническая картина может быть запутана, если отнести задержку полового созревания к предыдущей иммуносупрессивной терапии самой почечной недостаточности или трансплантации почки. Полная дисгенезия гонад приводит к бесплодию, женским наружным гениталиям и наличию мюллеровых структур. Опухоль Вильямса не характерна для людей с синдромом Фрейзера.

При синдроме Фрейзера были обнаружены специфические патогенные варианты, затрагивающие 4-5 нуклеотиды в интроне 9 (ранее называвшиеся IVS9 + 4; IVS9 + 5) в гене WT1 (11p13). WT1 кодирует белок, который служит регуляторным фактором транскрипции, важным как для развития как почек, так и гонад.

Диагноз подозревается при появлении в детстве прогрессирующей гломерулопатии с обнаружением ОСГС при гистологическом анализе почек. Фенотипические женщины с задержкой полового созревания или первичной аменореей должны быть тщательно обследованы на наличие признаков нефропатии. Когда клинические данные предполагают заболевание, ассоциированное с WT1, может быть проведен анализ «горячих» экзонов 8-9 с прилегающими интронами этого гена. Анализ кариотипа рекомендован для всех лиц с патогенными вариантами интрона 9 WT1.

Основной диагноз для дифференциальной диагностики – идиопатический стероид-резистентный нефротический синдром и другие заболевания, связанные с WT1, включая синдром Дениса-Драша, генетический стероид-резистентный нефротический синдром и нарушения развития яичек.

Большинство пораженных людей имеют de novo патогенный вариант и, следовательно, имеют не отягощенный семейный анамнез; однако сообщалось и об аутосомно-доминантном наследовании. Там, где показано кариотипирование, следует предложить генетическое консультирование перед тестированием на возможность обнаружения смены пола.

Лечение осуществляется мультидисциплинарной командой, которая должна включать нефролога для лечения хронической почечной недостаточности (сначала с нефропротективной медикаментозной терапией, а затем с заместительной почечной терапией или трансплантацией при возникновении ТХПН), эндокринолога для лечения нарушения развития яичек, а также онколога и хирурга для оценки необходимость ранней гонадэктомии с целью предотвращения онкогенеза. Альтернативой может быть превентивная двусторонняя гонадэктомия во время трансплантации почки или установки катетера для перитонеального диализа.

Информация о продолжительности жизни ограничена. После трансплантации почки нефротический синдром не рецидивирует. Люди с полной дисгенезией гонад и кариотипом 46,XY бесплодны.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет