Синдром Дениса-Драша

Редкое генетическое синдромальное гломерулярное заболевание, характеризующееся ассоциацией нефропатии, проявляющейся в виде стойкой протеинурии или явного нефротического синдрома, опухоли Вильямса и структурных дефектов мочеполовой системы. Кроме того, нарушения развития яичек часто встречаются у лиц с кариотипом 46, XY.

Распространенность неизвестна. На сегодняшний день в литературе описано менее 300 случаев.

Детский нефротический синдром является типичным, прогрессирует до терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) в течение 1-15 лет. И наоборот, первоначальная клиническая картина может быть с нарушением строения внешних половых органов (например, гипоспадией, крипторхизмом) у пациентов с кариотипом 46, XY или одно- или двусторонней опухолью Вильмса (ОВ). Больные с кариотипом 46, XY могут иметь широкий спектр нарушений развития яичек, от мужчины с минимальной изменениями до полной смены пола, а также несут риск развития гонадобластомы в половых железах с дисгенезом. Врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (CAKUT), включая дуплицированную или подковообразную почку, урогенитальный синус и пузырно-мочеточниковый рефлюкс, встречаются примерно у 10% пациентов. Были описаны корреляции генотип-фенотип; в частности, патогенные миссенс - варианты, влияющие на связывание с ДНК, приводят к тяжелой нефропатии с прогрессированием до ТПН в течение 1-3 лет, а варианты, укорачивающие белок, связаны с высоким риском (> 85%) развития ОВ и развития CAKUT (в 25%), в то время как протеинурия обычно диагностируется во втором десятилетии жизни.

Конституциональные патогенные варианты в генах, предрасполагающих к опухоли Вильмса, WT1 (11p13), большинство из которых расположены в экзонах 8 и 9, были описаны у многих пациентов. Ген WT1 кодирует белок, который является транскрипционным фактором, важным как для развития почек, так и для развития гонад.

Диагноз подозревают на основании младенческих проявлений гломерулопатии с урогенитальными аномалиями и / или опухолью Вильямса. Тщательное ультразвуковое исследование почек (УЗИ) для определения ОВ должно проводиться у любого пациента с ранним нефротическим синдромом. Диффузный мезангиальный склероз - классическая находка при биопсии почек, хотя часто встречаются и другие типы нефропатии. Визуализация используется для оценки внутренних гениталий. Идентификация патогенного варианта в гене WT1 подтверждает диагноз. Тестирование кариотипа рекомендуется для всех лиц с неоднозначными гениталиями или дисгенезией гонад.

Дифференциальная диагностика проводится между синдромом WAGR, синдромом Фрейзера, синдромом Мичема, врожденным нефротическим синдромом финского типа, идиопатическим нефротическим синдромом и изолированным диффузным мезангиальным склерозом.

Гениталии с минимальными изменениями / неоднозначные гениталии у людей с кариотипом 46, XY иногда могут быть обнаружены при пренатальном УЗИ. Пренатальное генетическое тестирование возможно, если патогенный вариант был ранее выявлен в семье.

Тип наследования - аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью и переменной экспрессивностью. Большинство пациентов имеют мутацию de novo. Точная оценка рисков требует генетического тестирования пробанда и его/ее биологических родителей. Если показано кариотипирование, рекомендуется преддиагностическое медико- генетическое консультирование о возможности обнаружения смены пола.

Мультидисциплинарное лечение должно включать нефролога, уролога, эндокринолога, онколога и хирургов. Нефротический синдром устойчив к кортикостероидам и иммунодепрессантам. Хроническая почечная недостаточность сначала лечится с помощью нефропротективной медикаментозной терапии, за которой следует заместительная почечная терапия или трансплантация при возникновении ТПН. Пациентам с ТПН рекомендуется выполнить двустороннюю нефрэктомию во время установки катетера для перитонеального диализа или трансплантации почки для предотвращения развития/рецидива ОВ. Ранняя гонадэктомия должна рассматриваться при кариотипе 46,XY с полной дисгенезией гонад, чтобы предотвратить развитие опухоли. При ОВ проводят нефрэктомию с химиотерапией или без нее.

Прогноз сильно различается у большинства пациентов, доживающих до взрослого возраста. Основная причина смерти - почечная недостаточность и распространенная ОВ, но также сообщалось о дыхательной и сердечной недостаточности. Нефротический синдром не рецидивирует после трансплантации почки. Пациенты с кариотипом 46, XY и полной дисгенезией гонад бесплодны.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет