Синдром CINCA

Редкий генетический криопирин-ассоциированный периодический синдром (КАПС), характеризующийся неонатальным началом системного воспаления, кожной сыпью по типу крапивницы и артритом/артралгией, приводящим к тяжелой артропатии и поражению центральной нервной системы (включая хронический асептический менингит, атрофию головного мозга и нейросенсорную тугоухость).

Хотя точная распространенность хронического младенческого неврологического кожно-суставного синдрома (CINCA) неизвестна, по оценкам, весь спектр CAPS имеет распространенность 1:360000 во Франции, причем CINCA является наименее распространенной формой. В регистре Eurofever, содержащем информацию о более чем 250 пациентах с патогенным вариантом в гене NLRP3, около 25% пациентов имеют наиболее тяжелые проявления синдрома CINCA.

Заболевание обычно проявляется в течение первых часов/дней жизни крапивницей, стойким повышением белков острой фазы и интермиттирующей лихорадкой (которая может быть субфебрильной или вовсе отсутствовать). Типичные лицевые проявления включают выступающий лоб и седловидный нос. Сыпь, как правило, не вызывает зуда и меняет расположение в течение дня, без васкулитных изменений. Проявления со стороны центральной нервной системы включают хронический асептический менингит, который при отсутствии лечения приводит к атрофии головного мозга, тяжелой недостаточности интеллектуального развития и нейросенсорной тугоухости. Типичные неврологические проявления включают хроническую раздражительность, головную боль, раннюю утреннюю тошноту, рвоту и, редко, судороги. Глазные проявления могут включать конъюнктивит, отек диска зрительного нерва, атрофию зрительного нерва и прогрессирующую потерю зрения. Ранняя дегенеративная артропатия часто вовлекает крупные суставы и приводит к развитию деформаций и контрактур.

У большинства пациентов выявляются патогенные варианты (обычно de novo) в гене NLRP3 (локус 1q44); однако у 30-35% пациентов не удается обнаружить изменений в этом гене. Большая часть этих пациентов имеют соматический мозаицизм по NLRP3. Ген NLRP3 играет ключевую роль в формировании врожденного иммунитета, кодируя компонент NLRP3-инфламмасомы; при наличии мутации усиления функции приводит к избыточной продукции интерлейкина-1-бета (ИЛ-1-бета).

Общее мнение свидетельствует о том, что для постановки диагноза синдром CINCA достаточно данных клинической картины. Лабораторные анализы выявляют неспецифический воспалительный синдром с анемией, гранулоцитарным гиперлейкоцитозом, повышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и повышением концентрации С-реактивного белка. Аутоантитела или иммунодефицит не обнаруживаются. Биопсия кожи выявляет нейтрофильный дерматоз с массивной периваскулярной нейтрофильной инфильтрацией без признаков васкулита. На МРТ головного мозга обнаруживаются явные признаки менингита с возможным воспалительным поражением внутреннего уха. Офтальмологическое исследование может выявить отек диска зрительного нерва. При генетическом тестировании обычно обнаруживаются de novo мутации в гене NLRP3, но это не является обязательным для постановки диагноза. При отсутствии положительного результата стандартного генетического тестирования гена NLRP3 следует исследовать соматический мозаизм.

В начале заболевания часто возникают подозрения об инфекции. CINCA следует дифференцировать от аналогичных моногенных или многофакторных аутовоспалительных заболеваний, включающих ювенильный идиопатический артрит с системным началом, периодический синдром, связанный с рецептором 1 фактора некроза опухоли, тяжелую форму дефицита мевалонаткиназы, синдром CANDLE, а также более мягкие синдромы, связанные с патогенными вариантами в гене NLRP3 (семейная холодовая крапивница и синдром Макл-Уэллса).

Тип наследования аутосомно-доминантный. Пациенты с герминальной мутацией имеют 50%- риск передачи заболевания каждому ребенку. В случае соматического мозаицизма риск зависит от возможного наличия соматических мутаций в репродуктивных органах родителей.

Терапевтические подходы с использованием многочисленных противовоспалительных препаратов и иммунодепрессантов продемонстрировали неутешительные результаты. Кортикостероиды могут частично уменьшить проявления, но обладают высокой токсичностью. Анакинра (антагонист рецепторов интерлейкина-1) и канакинумаб (моноклональное антитело против ИЛ-1-бета) доказали свою эффективность при признаках воспаления, а также при внутричерепной гипертензии и тугоухости.

Без адекватного и своевременного лечения качество жизни часто снижено. Тяжесть проявлений при синдроме имеет широкий спектр, и функциональный прогноз зависит от степени неврологических проявлений (таких, как нарушение интеллектуального развития и тугоухость) и возникновения ретракций сухожилий.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет