Синдром Айкарди-Гутьера

Редкая наследственная подострая энцефалопатия, характеризующаяся вариабельной ассоциацией кальцификации базальных ганглиев, лейкодистрофии, лимфоцитоза в спинномозговой жидкости (СМЖ) и признаками повышения уровня интерферона I типа в крови и СМЖ.

На сегодняшний день в литературе описано более 500 случаев синдрома Айкарди-Гутьера.

Большинство заболевших детей рождаются доношенными с нормальными показателями роста. В классической форме заболевание начинается в первые несколько дней или месяцев жизни с тяжелой подострой энцефалопатии (нарушение вскармливания, раздражительность и психомоторный регресс или задержка), сочетающейся с эпилепсией, поражениями кожи конечностей, напоминающими обморожение, и эпизодами асептического лихорадочного состояния. Эти особенности могут сохраняться в течение нескольких недель/месяцев (с развитием микроцефалии и пирамидных признаков), прежде чем заболевание, по-видимому, стабилизируется. Описаны менее тяжелые формы с началом после 1 года и относительной сохранностью коммуникативных навыков, когнитивных функций и окружности головы. Фенотип может проявляться выраженной меж- и внутрисемейной вариабельностью. Еще реже мутации в генах, связанных с данным синдромом, могут быть связаны с другими отчетливыми фенотипами, включая двусторонний некроз полосатого тела, несиндромальный спастический парапарез нижних конечностей с нормальным интеллектом и показателями МРТ, цереброваскулярное заболевание, подобное болезни мойя-мойя, и даже полную клиническую непенетрантность.

С 2006 года причинные мутации были идентифицированы в девяти генах, кодирующих: (i) 3'->5' экзонуклеазу TREX1; (ii) три компонента эндонуклеазного комплекса РНКазы H2 (RNASEH2A, RNASEH2B и RNASEH2C), (iii) SAMHD1, функционирующий как дезоксинуклеозидтрифосфаттрифосфогидролаза; (iv) ADAR1, катализирующий гидролитическое дезаминирование аденозина в инозин в РНК; (v) MDA5 (кодируемый IFIH1) – цитозольный сенсор двухцепочечной РНК; и (vi) два компонента комплекса процессинга пре-мРНК гистонов (RNU7-1 и LSM11). Мутации в TREX1, RNASEH2C и RNASEH2A чаще связаны с тяжёлыми неврологическими проблемами, тогда как мутации в RNASEH2B, SAMHD1, IFIH1 и ADAR1 могут быть связаны с относительной сохранностью навыков. Фенотип, ассоциированный с мутациями в LSM11 и RNU7-1, ещё не полностью определён.

Кальцификация (затрагивающая базальные ганглии и белое вещество), кистозная лейкодистрофия (преимущественно лобно-височная в случаях с очень ранним началом) и корково-подкорковая атрофия являются основными признаками типичного АГС, иногда сочетающимися с атрофией мозолистого тела, ствола мозга и мозжечка. Повышенная активность интерферона-альфа и лимфоцитоз в цереброспинальной жидкости являются частыми, но не постоянными признаками на начальной стадии заболевания, но, как правило, нормализуются или исчезают в течение нескольких лет. Экспрессия генов, стимулируемых интерфероном, — так называемая интерфероновая сигнатура — может быть зарегистрирована в крови в большинстве случаев, за исключением пациентов с вариантами РНКSEH2B (где примерно у 20% пациентов наблюдается нормальная экспрессия интерферона после 4 лет). Диагноз подтверждается обнаружением мутаций в одном из девяти генов, ассоциированных с заболеванием. Дифференциальная диагностика Основными дифференциальными диагнозами являются врожденные TORCH-инфекции (токсоплазма, краснуха, цитомегаловирус, HSV1 и HSV2) и другие заболевания, связанные с аномалиями белого вещества мозга и/или внутричерепной кальцификацией.

Антенатальная диагностика возможна, если патогенный вариант ранее был выявлен у члена семьи.

Заболевания, вызванные мутациями в генах TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, LSM11 и RNU7-1, почти всегда наследуются как аутосомно-рецессивный признак, хотя редкие доминантные мутации в генах TREX1 и ADAR, затрагивающие высокоспецифичные остатки, хорошо распознаются. Напротив, мутации в гене IFIH1 всегда наследуются как аутосомно-доминантный признак.

До настоящего времени лечение в основном симптоматическое (лечение проблем с питанием, тонуса, эпилепсии и т. д.). Однако ингибирование JAK1 (JAKi) является одним из вариантов терапии системных проявлений АГС, таких как рецидивирующая лихорадка и озноб. Эффективность JAKi в отношении неврологических проявлений заболевания менее очевидна. Следует учитывать побочные эффекты такой таргетной терапии.

Около 10% пациентов умирают в течение первых 5 лет жизни, однако общепризнанно, что пациенты могут прожить дольше до третьего и четвертого десятилетий жизни.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация