Сильно повышенная суперактивность фосфорибозилпирофосфатсинтетазы

Тяжелая форма суперактивности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы (ФРФФ) - это X-сцепленное заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся ранним проявлением гиперурикемии и гиперурикозурии, клинически проявляющееся мочекаменной болезнью, подагрой и пороками развития нервной системы, включающие различные комбинации нейросенсорной тугоухости, гипотонии и атаксии.

Суперактивность ФРПФ-синтетазы - это редкое заболевание, насчитывающее 30 описанных в литературе семей. Тяжелая форма составляет примерно 25% случаев. Заболевание возникает преимущественно у лиц мужского пола.

Фенотип сильно варьирует среди пациентов. Тяжелая форма проявляется в младенческом или раннем детском возрасте (но может возникнуть и раньше), как правило, мочевой кристаллурией и мочевыми камнями (почки и/или мочевой пузырь) с последующим развитием подагрического артрита и, в конечном итоге, почечной недостаточности в результате обструктивной уропатии вследствие отложения кристаллов мочевой кислоты. Эта форма также проявляется неврологическими нарушениями, главным образом, нейросенсорной тугоухостью, мышечной гипотонией, атаксией, задержкой развития и /или недостаточностью интеллектуального развития. Также возможна аксонально-демиелинизирующая нейропатия (описана в одной семье).

Заболевание возникает вследствие повышения активности ФРПФ-синтетазы 1 (PRS-I), фермента, катализирующего синтез ФРФП, кофактора, участвующего в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Суперактивность PRS-I приводит к избыточному производству пуриновых нуклеотидов и мочевой кислоты (продукт распада пурина). При тяжелой форме повышенная активность PRS-I обусловлена точковыми патогенными вариантами усиления функции в открытой рамке считывания гена PRPS1 (Xq22.3), кодирующего PRS-I, которые приводят к нарушению аллостерического контроля активности изоформы PRS1.

Диагноз основывается на показателях анализов крови и мочи, выявляющих гиперурикемию, гиперурикозурию и мочевую кристаллурию. Диагноз подтверждается либо молекулярно-генетическим тестированием, либо ферментным анализом PRS, определяющим повышенную активность PRS-I в фибробластах, лимфобластах и эритроцитах.

Дифференциальный диагноз включает дефицит гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и задержку психомоторного развития вследствие дефицита S-аденозилгомоцистеингидролазы.

Пренатальное генетическое тестирование у плодов мужского пола возможно в тех случаях, когда ранее у члена семьи был выявлен патогенный вариант.

Тяжелая форма суперактивности ФРФП-синтетазы - это Х-сцепенное рецессивное заболевание с полной пенетрантностью у лиц мужского пола. Женщина-носитель патогенного варианта имеет 50% - шанс передать его любому из своих потомков, больной отец передает патогенный вариант только своим дочерям. Гетерозиготные женщины, как правило, бессимптомны; однако описывались пациенты женского пола, имеющие проявления, вероятно, вследствие инактивации X-хромосомы. Также зарегистрированы случаи мутаций de novo в гене PRSP1.

Лечение избыточного производства мочевой кислоты ингибиторами ксантиноксидазы, такими как аллопуринол или фебуксостат, успешно устраняет или предотвращает последствия гиперурикемии и гиперурикозурии. Требуется высокое ежедневное потребление жидкости; и, по мере необходимости, цитрат калия для подщелачивания мочи, чтобы избежать образования камней в почках. Диета с низким содержанием пурина и фруктозы наряду с регулярным контролем концентрации уратов в сыворотке крови имеет важное значение. Также рекомендуется проводить регулярные аудиометрические и неврологические обследования.

Прогноз сомнительный при тяжелой форме заболевания. Тяжелое течение подагры может привести к нарушению функции почек при отсутствии надлежащего лечения. Следует отметить, что лечение не оказывает известного благоприятного влияния на тугоухость или неврологические нарушения.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет