Псевдогипоальдостеронизм тип 2

Редкая генетическая форма артериальной гипертензии, характеризующаяся гиперкалиемией, легким гиперхлоремическим метаболическим ацидозом, нормальным или повышенным содержанием альдостерона и низкой активностью ренина при нормальной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

Распространенность заболевания не установлена. К настоящему времени описано более 180 пациентов и семей.

Артериальная гипертензия развивается у пациентов преимущественно во взрослом возрасте. Гиперкалиемия, легкая форма гиперхлоремического ацидоза и низкие уровни ренина отмечаются с раннего возраста и являются постоянным признаком. Уровни альдостерона могут быть нормальными или высокими. Часто наблюдается гиперволемия. В некоторых случаях описано отставание в росте. Почечная недостаточность отсутствует. Синдром Спитцера-Вайнштейна считается ранним проявлением псевдогипоальдостеронизма 2 типа (PHA2), при котором артериальная гипертензия сочетается с другими клиническими признаками, а именно, низкорослостью, мышечной слабостью, периодическим параличом и аномалиями зубов.

Выделяют пять этиологических подтипов. PHA тип 2A картирован на хромосоме 1q31-q42, но специфический ген пока не идентифицирован. PHA тип 2B обусловлен мутациями в гене WNK4 (17q21.2), PHA тип 2C – мутациями в гене WNK1 (12p13.33), PHA тип 2D – мутациями в гене KLHL3 (5q31.2) и PHA тип 2E – мутациями в гене CUL3 (2q36.2). Гены WNK1 и WNK4 кодируют серин-треониновые протеинкиназы WNK1 и WNK4, соответственно, которые регулируют реабсорбцию натрия и калия в дистальных почечных канальцах. Патогенные мутации в этих генах приводят к усилению реабсорбции натрия и снижению секреции калия. Белковые продукты генов CUL3 и KLHL3 образуют комплекс куллин-RING E3-убиквитин лигазу, способствующий убиквитин-опосредованной деградации WNK-киназ.

Диагноз ставится на основании сочетания типичных клинических и биохимических проявлений, включая гипертензию, гиперкалиемию (на фоне нормальной СКФ) при неоправданно низкой экскреции калия с мочой, гиперхлоремию, метаболический ацидоз, снижение или отсутствие ренина в плазме крови, гиперкальциурию и отягощенный семейный анамнез. Для подтверждения диагноза может проводиться генетический анализ.

При дифференциальной диагностике необходимо исключить другие причины гиперкалиемии, а именно, хроническое заболевание почек. В случае нормальной СКФ проводят дифференциальную диагностику с гиперкалиемическим ренальным тубулярным ацидозом (РТА), характерным для PHA1, гипоальдостеронизмом, первичной надпочечниковой недостаточностью и гиперкалиемией, обусловленной приемом некоторых препаратов (напр., калийсберегающих диуретиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов ангиотензина, триметоприма). Эти формы гиперкалиемического РТА обычно ассоциированы с гиповолемией и низким кровяным давлением. Приобретенная форма PHA2 описана при применении ингибиторов кальциневрина, в частности, такролимуса.

Пренатальная диагностика возможна, если патогенная генетическая мутация ранее была выявлена у больного члена семьи.

PHA2 наследуется преимущественно по аутосомно-доминантному типу, однако PHA2, обусловленный мутациями в гене KLHL3, может наследоваться по аутосомно-рецессивному или доминантному типу. Риск передачи потомству мутации от больного родителя при аутосомно-доминантных формах составляет 50%. Дети пациентов с аутосомно-рецессивной формой PHA2 становятся облигатными носителями мутации и, как правило, не имеют клинических признаков заболевания. Возможны случаи, обусловленные мутациями de novo. PHA2, вызываемый мутациями в гене CUL3, обычно проявляется в наиболее тяжелой форме. При PHA II типа, обусловленном мутациями в гене WNK1, фенотип бывает менее тяжелым, чем при PHA2, связанном с WNK4 или доминантной либо рецессивной мутацией в гене KLHL3.

Терапия заключается в назначении низких доз триазидных диуретиков и позволяет устранять артериальную гипертензию (что важно для профилактики вторичных осложнений), гиперкалиемию и гиперкальциурию. Применение экзогенных минералокортикоидов не приводит к улучшению биохимических показателей и может вызывать усиление гипертензии.

При пожизненной терапии прогноз благоприятен. В случае отсутствия лечения и развития персистирующей гиперкальциурии болезнь может осложняться нефролитиазом.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет