Протеасом-ассоциированный аутовоспалительный синдром

Редкое аутосомно-рецессивное аутовоспалительное расстройство, характеризующееся ранним началом эритематозного папулярного/нодулярного поражения кожи, рецидивирующей лихорадкой, возможными контрактурами суставов, липодистрофией, вовлечением суставов и мыщц (контрактуры суставов, артралгия, мышечная слабость) и гепатоспленомегалией.

На сегодняшний день в научной и медицинской литературе описано менее 50 случаев, заболевание распространено во всем мире.

Дебют заболевания вариабелен, с началом от неонатального периода до детского возраста, при этом большинство зарегистрированных случаев приходится на младенческий возраст. Основные проявления – пернио-подобные и / или эритематозные высыпания и периодическая лихорадка. Высыпания могут быть кольцевидными, узловыми или пятнисто-папулезными с вовлечением кистей и стоп или периорбитальных областей, они могут быть связаны с сезонными колебаниями. Различные кожные проявления включают гелиотропо - подобную сыпь на веках, узловой эписклерит, хондрит ушей и носа, подошвенный гиперкератоз, гипергидроз кистей и стоп. Липодистрофия сначала отмечается на лице и верхних конечностях, что дает характерный тонкий и угловатый вид лица и может стать генерализованной, включая живот и нижние конечности. Липодистрофия прогрессирует и необратима. Вначале контрактуры суставов поражают в основном руки и ноги, но позже могут распространяться и вызывать боль и деформации суставов. Пальцы становятся длинными и приобретают форму барабанных палочек. Может отмечаться артралгия без артрита. Часто сообщается о гепатоспленомегалии и возможна задержка физического развития (низкий рост и вес). К другим, менее частым проявлениям, относятся конъюнктивит, низкий рост и приступы асептического менингита, судороги, микроцитарная анемия.

Заболевание возникает из-за вариантов, ведущих к потере функций гена PSMB8 (6p21.3), который кодирует субъединицу иммунопротеасомы β5i. У всех описанных японских пациентов заболевание вызвано вариантом c.602G> T (p.Gly201Val) в гомозиготном положении. Иммунопротеасома участвует в протеолизе и поддержании гомеостаза клетки. Если протеолиз нарушен, это может привести к усилению передачи интерфероновых (ИФН) сигналов и клеточному стрессу. Считается, что нарушение регуляции ИФН-пути является ответственным за клинические проявления, наблюдаемые при этом заболевании. Некоторые случаи генетически детерминированы, что указывает на возможность наличия других генов, ответственных за заболевание.

Диагноз основывается на клинической картине и семейном анамнезе и подтверждается генетическим анализом. В Японии клинический диагноз устанавливается на основании пяти или более основных клинических проявлений (аутосомно-рецессивный тип наследования, кожная сыпь, периодическая лихорадка, узловая эритема, липодистрофия от локализованной до почти генерализованной, мышечная атрофия, удлиненные пальцы напоминающие барабанные палочки, контрактуры суставов, гепатоспленомегалия и кальциноз в базальных ганглиях). Гистопатологическое исследование биоптата кожи выявляет очаговую инфильтрацию мононуклеарных клеток с васкулопатией. Лабораторные данные включают постоянно повышенные уровни С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови и гипергамма-глобулинемию. Титры аутоантител увеличиваются по мере прогрессирования заболевания у одних людей, но остаются отрицательными в других. Молекулярно-генетический анализ может идентифицировать варианты, вызывающие заболевание, что подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика проводится с криопирин-ассоциированным периодическим синдромом, мукополисахаридозом, семейной парциальной липодистрофией, системной красной волчанкой, панникулярной красной волчанкой, дерматомиозитом, синдромом Шегрена, миозитом с тельцами включения, синдромом Айкарди-Гутьерес и синдромом Вебера-Кристиана.

Тип наследования аутосомно-рецессивный, медико-генетическое консультирование должно быть предложено пораженным семьям. Если оба родителя являются здоровыми носителями мутаций, при каждой беременности существует риск 25% передачи заболевания потомкам.

Не существует эффективного терапевтического протокола. Лихорадка и кожные высыпания хорошо реагируют на назначение системных стероидов, но обычно рецидивируют. Таргетные препараты (особенно тоцилизумаб и барицитиниб) приводили к некоторым положительным эффектам; однако рандомизированных контролируемых исследований не проводилось. Все описанные подходы неэффективны для замедления прогрессии липодистрофии.

Ожидаемая продолжительность жизни может быть снижена, и смерть часто является результатом полиорганного воспаления. В значительной степени заболевание влияет на качество жизни, поскольку пациенты страдают от снижения активности, лихорадки, боли и повторяющихся эпизодов сильного воспаления.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация