Повышенная активность фосфорибозилпирофосфат синтетазы

Редкое X-сцепленное нарушение пуринового обмена, ассоциированное с гиперурикемией и гиперурикозурией и проявляющееся в двух клинических формах: ранней тяжелой, сопровождающейся подагрой, уролитиазом и нарушениями неврологического развития, и поздней легкой, без неврологических симптомов.

Повышенная активность фосфорибозилпирофосфат (ФРПФ) синтетазы - это редкое заболевание, насчитывающее 30 семей, описанных в литературе на сегодняшний день. В основном болеют мужчины.

Большинство пациентов (примерно 75%) имеет более легкую форму (немного повышенная активность ФРПФ синтетазы), которая манифестирует в позднем подростковом или раннем взрослом возрасте обычно в виде уратной кристаллурии и канкрементов мочевыводящих путей (почки и/или мочевой пузырь) с последующим развитием подагрического артрита и, в конечном итоге, хронической болезни почек в результате обструктивной уропатии из-за отложения кристаллов мочевой кислоты. Тяжелая форма (значительно повышенная активность ФРПФ синтетазы) обычно начинается с младенчества или раннего детства и имеет те же клинические проявления, что и легкая форма, но при ней отмечаются неврологические нарушения, прежде всего, нейросенсорная тугоухость, мышечная гипотония, атаксия, задержка психомоторного развития и /или умственная отсталость. Гетерозиготные женщины-носители либо бессимптомны, либо имеют умеренные метаболические и неврологические проявления.

Заболевание возникает вследствие повышенной активности рибозо-фосфатпирофосфокиназы 1 (PRS-I), фермента, катализирующего синтез ФРПФ, кофактора, участвующего в синтезе пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Повышенная активность PRS-I приводит к повышенному синтезу пуриновых нуклеотидов и мочевой кислоты (продукт распада пурина). При тяжелой форме повышение активности PRS-I обусловлено точковыми мутациями усиления функции в открытой рамке считывания гена PRPS1 (Xq22.3), кодирующего PRS-I, которые приводят к нарушению аллостерического контроля активности изоформы PRS-I. Точный молекулярный механизм, приводящий к легкой форме, еще недостаточно хорошо изучен, поскольку патогенные варианты в PRPS1 не были обнаружены, но, по-видимому, это связано с повышением скорости транскрипции PRPS1. Мутации с потерей функции PRPS1 связаны с Х-сцепленной болезнью Шарко-Мари-Тута, тип 5, Х-сцепленной несиндромальной нейросенсорной глухотой, и синдромом Арта, совместно эти заболевания составляют часть спектра нарушений, связанных с PRPS1.

При обеих формах диагноз основывается на анализах крови и мочи, выявляющих гиперурикемию, гиперурикозурию и уратную кристаллурию. Диагноз подтверждается ферментным анализом PRS, показывающим повышенную активность PRS-I в фибробластах, лимфобластах и эритроцитах. Молекулярно-генетическое тестирование также подтверждает диагноз при тяжелой форме.

Дифференциальный диагноз проводится с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы и задержкой психомоторного развития вследствие дефицита гидролазы S-аденозилгомоцистеина.

Пренатальное генетическое тестирование у плодов мужского пола возможно, если патогенный вариант был ранее выявлен в семье.

Повышенная активность ФРПФ синтетазы - это Х-сцепленное рецессивное заболевание с полной пенетрантностью. Мать-гетерозиготная носительница имеет 50% риск передачи мутантного аллеля каждому из своих потомков; больной отец передает патогенный вариант только своим дочерям. Также были описаны спорадические случаи патогенных вариантов в гене PRSP1. Гетерозиготные женщины-носители либо бессимптомны, либо имеют мягкие метаболические и неврологические проявления.

Лечение чрезмерной продукции мочевой кислоты ингибиторами ксантиноксидазы, такими как аллопуринол или фебуксостат, успешно устраняет или предотвращает последствия гиперурикемии и гиперурикозурии. Требуется высокое ежедневное потребление жидкости; и, по мере необходимости, цитрат калия для подщелачивания мочи, чтобы избежать образования камней в почках. Низкопуриновая и низкофруктозная диета наряду с регулярным контролем концентрации уратов в сыворотке крови имеет важное значение. Для пациентов с тяжелой формой также рекомендуется регулярное аудиометрическое и неврологическое обследование.

Прогноз сомнительный при тяжелой форме заболевания. Тяжелое течение подагры может привести к нарушению функции почек при отсутствии надлежащего лечения. Следует отметить, что лечение не оказывает известного благоприятного влияния на тугоухость или неврологические нарушения.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет