Нефронофтиз

Редкая генетическая почечная цилиопатия, характеризующаяся сниженной способностью почек концентрировать растворенные вещества, хроническим тубулоинтерстициальным нефритом, кистозной болезнью почек и прогрессированием до терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD англ.). Три клинических подтипа характеризуются возрастом начала ESRD, который включает младенческий, ювенильный и поздно манифестирующий.

Распространенность заболевания неизвестна; однако в Финляндии она оценивается как 1: 80000 новорожденных. Нефронофтиз (НфНФ) является причиной от 2,4 до 15% случаев детской терминальной почечной недостаточности (ТПН).

Описаны три основные формы. Ювенильный НфНФ является наиболее частой формой, прогрессирующей до терминальной почечной недостаточности в среднем 13 годам. Ювенильный НфНФ является причиной 15% случаев детской ТПН. Младенческий НфНФ может манифестировать внутриутробно в виде последовательности олигогидрамниоза или постнатально в виде нарушения функции почек и прогрессировать до ТПН в возрасте до 3 лет. Поздний НфНФ - редкая форма заболевания, клинические и гистологические признаки которой схожи с ювенильной формой, однако ТПН развивается позже (средний возраст - 19 лет). Характерные клинические проявления включают полиурию, полидипсию при регулярном приеме жидкости, нарушение реабсорбции натрия, обуславливающее гиповолемию и гипонатриемию, анемию и задержку роста. На ранней стадии внутриутробного развития при ультразвуковом исследовании почек отклонения либо не выявляются, либо характеризуются неспецифическими изменениями в виде повышенной эхогенности почек; при прогрессировании заболевания описана легкая кортико-медуллярная дифференциация; кортико- медуллярные кисты присутствуют у 70% пациентов. Гистопатология почек при НфНФ характеризуется триадой: тубулярные кисты, разрушение мембраны основания канальцев и интерстициальный фиброз с интерстициальной клеточной инфильтрацией. Наиболее частым внепочечным проявлением (10%) является дегенерация сетчатки, а также могут присутствовать аплазия червя мозжечка, фиброз печени и дефекты скелета. Различные внепочечные проявления частично совпадают при синдромальных формах НфНФ (таких как синдром Жубера, синдром Сениора-Локена, синдром Меккеля-Грубера).

В настоящее время известны мутации в 14 генах, ассоциированных с данным заболеванием. Большинство генов кодируют цилиарные белки, которые кластеризуются в различных субклеточных локализациях. 25% случаев ювенильного НфНФ обусловлено делецией или мутацией в гене NPHP1, кодирующем нефроцистин-1. Младенческий НФ ассоциирован с мутациями в гене INVS (9q31.1), кодирующем инверсин. Поздний нефронофтиз обусловлен мутациями в генах NPHP3 (3q22.1), NPHP4 (1p36.31), NEK8 (17q11.2), однако данные гены также ассоциированы с синдромами Сениора-Локена и Меккеля-Грубера, а также обуславливают предрасположенность к мультиорганной поликистозной болезни.

Клинические проявления позволяют предположить НфНФ, а молекулярно- генетическое исследование подтверждает диагноз.

Дифференциальный диагноз включает детскую аутосомно-доминантную поликистозную почечную болезнь, аутосомно-рецессивную поликистозную почечную болезнь и врожденные аномалии почек и мочевыводящих путей (CAKUT). Кроме того, ювенильная форма НфНФ является частью спектра НфНФ- ассоциированных цилиопатий, включающего синдромы Жубера, Сениора-Локена, Меккеля-Грубера, Барде-Бидля и скелетные цилиопатии (оро-фацио-дигитальный синдром, краниоэктодермальная дисплазия, дисплазия коротких ребер). Младенческую форму также следует дифференцировать от почечной гиподисплазии.

После выявления патогенного варианта у пациента возможно проведение пренатального тестирования или преимплантационной генетической диагностики с целью планирования семьи.

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, при этом возможны гомозиготные или компаунд- гетерозиготные мутации. Родители пациента являются бессимптомными носителями заболевания (облигатными гетерозиготами). Риск рождения больного ребенка составляет 25%, также 25% составляет риск рождения ребенка- носителя заболевания (не зависимо от пола). Вероятность рождения здорового ребенка сотавляет 50%. Дети пациента с НфНФ будут являться облигатными носителями заболевания.

Терапия носит поддерживающий характер и направлена на поддержание баланса жидкости и обмена веществ. Лечение включает коррекцию водного и электролитного дисбаланса, терапию анемии и, при необходимости, протеинурии. Для лечения ТПН необходим диализ или трансплантация почки.

Прогноз зависит от возраста начала ТПН. Трансплантация почки характеризуется благоприятным исходом (несмотря на риск осложнений) и отсутствием рецидивов тубулярного повреждения.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет