Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы

Редкое нарушение иммунитета, характеризующееся прогрессирующим иммунодефицитом, приводящим к рецидивирующим и оппортунистическим инфекциям, аутоиммунными заболеваниями и злокачественными новообразованиями, а также неврологическими проявлениями.

На сегодняшний день в мировой литературе описано более 70 пациентов с недостаточностью пуриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ). На дефицит ПНФ приходится менее 4% случаев тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД).

Недостаточность ПНФ типично проявляется в первые годы жизни рецидивирующими оппортунистическими инфекциями, вызываемыми бактериальными, вирусными (например, вирусом ветряной оспы) и грибковыми (например, Pneumocystiscarinii) патогенами. Восприимчивость к инфекциям варьирует от классического младенческого ТКИД до нечастых инфекций в детстве и даже во 2-м десятилетии жизни. Описаны также случаи задержки физического развития. До 2/3 пациентов имеют неврологические нарушения, включая моторную дисфункцию,мышечную гипер- или гипотонию, спастический парез, атаксию, гиперактивность и поведенческие проблемы. Реже встречаются нарушение мозгового кровообращения и нейросенсорная глухота. Неврологическиенарушения часто предшествуют нарушениям иммунитета. Аутоиммунные проявления регистрируются в 1/3 случаев и включают аутоиммунную гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру и системную красную волчанку.

Недостаточность ПНФ вызывают мутации с потерей функции в гене PNP (14q11.2), который кодирует ключевой фермент (ПНФ) метаболизма пуринов. ПНФ необходим для утилизации метаболитов распада ДНК и обеспечивает переработку пуриновых оснований. Недостаток ПНФ способствует внутриклеточному накоплению таких метаболитов, которые особенно токсичны для незрелых лимфоидных клеток, что приводит к лимфопении и нарушению клеточного иммунитета. Также предполагается, что внутриклеточное накопление пуриновых оснований вызывает апоптоз клеток нервной системы.

Диагноз ставится на основании клинического обследования и лабораторных данных, указывающих на лейкопению, тяжелую лимфопению с низким уровнем CD3, CD4 и CD8, а также измененные функции В-клеток и уровни иммуноглобулинов. Также описана нейтропения. Отличительные диагностические маркеры недостаточности ПНФ включают гипоурикемию, полное или почти полное отсутствие активности ПНФ в лизате эритроцитов и повышенные уровни инозина, гуанозина и их дезоксигенированных форм в моче или крови. Диагноз подтверждается генетическим скринингом PNP.

Дифференциальный диагноз включает апластические анемии, ТКИД, тяжелый комбинированный иммунодефицит вследствие дефицита аденозиндезаминазы, атаксию-телеангиэктазию и вирусный менингоэнцефалит.

Количественный анализ эксцизионных колец Т-клеточного рецептора (TREC) во время скрининга новорожденных на ТКИД может выявить некоторых пациентов, страдающих недостаточностью ПНФ, хотя удаление токсичных метаболитов материнской ПНФ может замедлить поражение ПНФ-дефицитных лимфоцитов. В некоторых программах скрининга новорожденных также измеряют уровень пуриновых метаболитов в сухих пятнах крови.

Тип наследования аутосомно-рецессивный. В рамках генетического консультирования пораженные семьи следует информировать о 25% риске передачи болезни в случае, когда оба родителя являются здоровыми носителями.

Специфическая заместительная терапия ферментом недоступна при недостаточности ПНФ, хотя было показано, что частые переливания эритроцитов, богатых ПНФ, приносит временноеоблегчение. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) - единственный вариант лечения тяжелого иммунодефицита. Пересаженные клетки поставляют недостающий фермент, тем самым восстанавливая пуриновый гомеостаз. Поддерживающее лечение, включая внутривенную терапию иммуноглобулином, профилактику Pneumocystiscarinii, а также физио-, трудотерапию и занятия с логопедом, снижает риск инфекции и может способствовать оптимальному неврологическому развитию пациентов.

При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный, пациенты как правило умирают в течение первого десятилетия жизни, часто – от инфекций. Немногие пациенты доживают до 2-го и даже 3-го десятилетия жизни. После ТГСК от родственного или неродственного донора пациенты могут добиться успешного восстановления иммунитета и избавиться от инфекций. Тем не менее, даже при ТГСК улучшение неврологических нарушений не гарантировано.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет