Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Редкое генетическое нарушение цикла метаболизма мочевины и детоксикации аммония, которое может проявляться клинически в неонатальной тяжелой (преимущественно у лиц мужского пола) или более поздней (частичной) форме. В обоих случаях отмечаются эпизоды гипераммониемии с возможным летальным исходом и неврологическими последствиями.

Недостаточность орнитинтранскарбамилазы

Мальчики с неонатальной тяжелой формой рождаются здоровыми, но через несколько дней у них развиваются слабое сосание , мышечная гипотония и вялость, быстро переходящие в сонливость и кому. Также могут присутствовать судороги и гипервентиляция. При отсутствии лечения развивается тяжелая энцефалопатия с высоким риском смерти. Заболевание в более легкой форме может проявляться в любом возрасте. У младенцев симптомы могут появляться при переходе с грудного молока на цельное молоко. У детей и взрослых внешние стресс-факторы (т. е. голодание, диета с высоким содержанием белка, беременность и послеродовой период, сопутствующие заболевания, хирургическое вмешательство) могут спровоцировать эпизоды гипераммонемической энцефалопатии сопровождающейся тошнотой, рвотой, головными болями, неустойчивым поведением, бредом и агрессивностью. Эти эпизоды также могут привести к гипераммонемической коме. Неврологические осложнения гипераммонемической комы включают задержку развития и иногда тяжелые когнитивные нарушения. Многие женщины-носители бессимптомны; однако могут быть поражены в той же степени, что и мужчины, если уровень Х-инактивации аллеля заболевания неблагоприятный. Коагулопатия часто встречается во время метаболической декомпенсации и иногда развивается в острую печеночную недостаточность.

НОТК обусловлена мутациями в гене OTC (Xp21.1), который кодирует OTC, катализирующую синтез цитруллина (в печени и тонкой кишке) из карбамоилфосфата и орнитина. Мутации, при которых активность OTC почти отсутствует, приводят к тяжелой неонатальной форме, в то время как мутации, лишь снижающие активность, приводят к фенотипам c поздней манифестацией.

Диагноз основывается на клинических проявлениях, и уровне аммиака в плазме обычно высоком (>200 мкмоль/л) при наличии энцефалопатии. Анализ аминокислот плазмы показывает низкий уровень цитруллина и аргинина и высокий уровень глютамина. Анализ органических кислот мочи обычно выявляет повышенный уровень оротовой кислоты. Подтверждает диагноз молекулярно-генетическое тестирование.

Дифференциальные диагнозы включают: недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы, аргининосукциновую ацидурию, гипераммонемию из-за дефицита N-ацетилглутаматсинтазы, цитруллинемию 1-го типа и аргининемию.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с установленным заболеванием и известными каузативными мутациями.

НОТК наследуется Х-сцеплено. Если мать является носителем, то у сыновей риск наследования заболевания составляет 50%. Если отец страдает заболеванием, то – сыновья здоровы, а дочери являются облигатными носителями. Женщины с гетерозиготным носительством могут иметь симптомы из-за неравновесной инактивации Х-хромосомы.

Пациентам с гипераммонемической комой, должна быть немедленно оказана высокоспециализированная помощь, при которой необходимо снизить уровень аммиака в плазме (с помощью методов гемодиализа или гемофильтрации), провести терапию связывающими аммоний препаратами, обратить катаболизм (с помощью инфузий глюкозы и липидов) и принять специальные меры для снижения риска неврологических нарушений (контроль электроэнцефалограммы и лечение судорог, при необходимости). Долгосрочная терапия включает пожизненное ограничение потребления белка и терапию связывающими азот препаратами (бензоатом натрия и/или фенилбутиратом натрия или глицерина). Также может быть рассмотрена трансплантация печени у пациентов с тяжелой неонатальной НОТК (обычно проводится в возрасте 3-6 месяцев) или у пациентов с частыми эпизодами гипераммонемии. Следует избегать вальпроата, галоперидола, голодания и известных факторов стресса. Беременные женщины с НОТК должны находиться под тщательным наблюдением, особенно в послеродовом периоде.

Прогноз зависит от тяжести заболевания, но считается неблагоприятным у пациентов с ранним неонатальным заболеванием. Без ранней диагностики и лечения эпизодов гипераммонемии неврологический прогноз неблагоприятный.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет