Недостаточность карбамоилфосфатсинтетазы 1

Редкое тяжелое нарушение цикла метаболизма мочевины, которое манифестирует в неонатальный период в виде тяжелой гипераммониемии, возникающей спустя несколько дней после рождения и приводящей к сонливости, рвоте, гипотермии, судорогам, коме и смерти, либо проявляется позже в любом возрасте, иногда с более легкими симптомами, связанными с гипераммониемией.

Распространенность во всем мире варьирует между 1/526 000-1 300 000 живорожденных.

При неонатальной форме недостаточности карбамоилфосфатсинтетазы 1 (CPS1D) дети рождаются, обычно, здоровыми, но через несколько дней заболевание у них манифестирует в виде вялости и отказа от еды. Развиваются стойкая, тяжелая гипераммонемия с рвотой, гипотермией, мышечной гипотонией, судорогами, комой и с возможной смертью. Помимо неонатального периода заболевание может проявляться в любом возрасте. Факторами риска возникновения симптомов являются катаболические стресс-факторы, такие как голодание и интеркуррентные заболевания. Симптомы включают гипераммонемию с раздражительностью, летаргией, головной болью, судороги, спутанность сознания, отказ от еды с высоким содержанием белка, центральную гипотонию и когнитивные расстройства.

CPS1D обусловлена мутациями в гене CPS1 (2p), который кодирует карбамоилфосфатсинтетазу I (CPS1), фермент, расположенный в митохондриальном матриксе гепатоцитов и эпителиальных клеток слизистой оболочки кишечника, контролирующий первый этап цикла мочевины, при котором аммиак превращается в карбамоилфосфат. Мутации в этом гене приводят к прерыванию цикла метаболизма мочевины, и избыток азота не превращается в мочевину, выводимую почками, что приводит к гипераммонемии.

Диагностика основывается в основном на клинических данных и результатах лабораторных исследований. Биохимические проявления включают тяжелую гипераммонемию с очень низким уровнем цитруллина и аргинина в плазме, высоким уровнем глутамина в плазме, повышением трансаминаз и низким или нормальным уровнем оротовой кислоты в моче. Подтверждает диагноз молекулярно-генетическое тестирование.

Дифференциальная диагностика включает в основном другие нарушения цикла мочевины и органические ацидурии. Профиль аминокислот будет отличать CPS1D от аргининосукциновой ацидурии, цитруллинемии I типа и дефицита аргиназы, в то время как оротовая кислота в моче должна помочь различить CPS1D и дефицит орнитинтранскарбамилазы. Другим недавно описанным дифференциальным диагнозом является гипераммонемическая энцефалопатия, обусловленная недостаточностью карбоангидразы VA.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с установленным заболеванием, и известными каузативными мутациями по обоим аллелям.

CPS1D наследуется по аутосомно-рецессивному типу; существует 25% риск наследования заболевания, если оба родителя являются здоровыми носителями.

Пациенты с гипераммонемической комой должны получать лечение немедленно в центре высокоспециализированной медицинской помощи, где необходимо снизить уровень аммония в плазме (с помощью гемодиализа или методов гемофильтрации), провести терапию связывающими аммоний препаратами, обратить катаболизм (с помощью инфузий глюкозы и липидов) и принять специальные меры для снижения риска неврологических повреждений (ЭЭГ контроль и лечение судорог, если это необходимо). Рекомендуется пожизненная диета с низким содержанием естественного белка, с добавлением незаменимых аминокислот, цитруллина и аргинина по мере необходимости, терапия поглотителями азота (бензоат натрия и/или фенилбутират натрия или глицерина) и соответствующая нутритивная поддержка во избежание катаболического стресса. Ранняя трансплантация печени пациентам с неонатальной формой CPS1D может скорректировать метаболические нарушения, но не устраняет никаких неврологических осложнений. Следует избегать вальпроевой кислоты.

Прогноз зависит от тяжести заболевания, но считается неблагоприятным у пациентов с неонатальной формой заболевания. При ранней диагностике и оптимальном лечении, начатом незамедлительно, прогноз улучшается. Эпизоды длительной гипераммонемической комы связаны с плохим неврологическим прогнозом.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет