Недостаточность янтарной полуальдегиддегидрогеназы

Редкое нейрометаболическое нарушение метаболизма гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), характеризующееся рядом неспецифических симптомов (степень варьирует от легкой до тяжелой), к наиболее частым из которых относятся когнитивные нарушения с задержкой развития экспрессивной коммуникации, гипотония, атаксия, эпилепсия и нарушение поведения.

На сегодняшний день в литературе зарегистрировано около 450 случаев.

Средний возраст дебюта - 11 месяцев. В отличие от многих метаболических энцефалопатий, у пациентов нет гипогликемии, гипераммонемии или периодической летаргии. У младенцев обычно наблюдается медленно прогрессирующая или статическая энцефалопатия, проявляющаяся мышечной гипотонией, гипорефлексией, атаксией и задержкой развития моторных и языковых навыков в первые два года жизни. Судороги возникают более чем у половины всех больных и обычно представляют собой генерализованный тонико-клонический или атипичный абсанс. Обычно наблюдаются умственная отсталость, психические проявления (например, синдром дефицита внимания и гиперактивности и агрессия в раннем детстве, обсессивно-компульсивное расстройство и тревожность в подростковом и взрослом возрасте) и нарушения сна. В половине всех случаев сообщается о гиперкинетическом поведении, самоповреждении и галлюцинациях. Более быстрое проявление болезни с ранним началом встречается у 10% пациентов и характеризуется экстрапирамидными знаками, а иногда и прогрессирующим течением заболевания.

Дефицит SSADH (англ.) обусловлен мутациями в гене ALDH5A1 (6p22), кодирующем митохондриальную сукцинат-полуальдегиддегидрогеназу, белок, участвующий в деградации аминокислот. Дефицит активности фермента SSADH ухудшает деградацию ГАМК, главного тормозного нейромедиатора мозга, и, таким образом, приводит к повышенным концентрациям предполагаемого токсичного метаболита, гамма-гидроксимасляной кислоты (ГОМК), который обнаруживается в физиологических жидкостях, таких как кровь, моча и спиномозговая жидкость.

Ключевым лабораторным диагностическим тестом, указывающим на дефицит SSADH, является анализ мочи на органические кислоты, где в результате обнаруживается повышенный уровень ГОМК. Результаты анализа плазмы крови включают повышенный уровень ГОМК, а в лимфоцитах наблюдается низкая ферментативная активность SSADH. В анализе спинномозговой жидкости ГОМК и ГАМК будут повышены. При магнитно-резонансной томографии черепа заметен усиленный двусторонний и обычно симметричный Т2-взвешенный сигнал в области бледного шара, а также зубчатых ядер мозжечка и субталамических ядек. Результаты электроэнцефалограммы демонстрируют в основном генерализованное замедление фона и спайковые разряды. Молекулярно-генетическое тестирование, выявляющее мутацию в гене ALDH5A1, подтверждает диагноз.

Основные дифференциальные диагнозы включают недостаточность трансаминазы гамма-аминомасляной кислоты и гомокарнозиноз (см. данные термины).

Пренатальная диагностика возможна в семьях с идентифицированной мутацией, вызывающей заболевание.

Дефицит SSADH наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Рекомендуется генетическое консультирование.

Поскольку в настоящее время не существует терапии для эффективного лечения основного заболевания, долгосрочное ведение фенотипических признаков сосредоточено на фармакологическом контроле наиболее изнуряющих проявлений (обычно судорог и нейроповеденческих расстройств). Карбамазепин и ламотриджин эффективны при контролировании судорог. Беспокойство, агрессивность, невнимательность и галлюцинации можно лечить бензодиазепинами, метилфенидатом, тиоридазином, рисперидоном или флуоксетином. В некоторых случаях могут быть полезны физиотерапия и трудотерапия, сенсорная интеграция и / или логопедия.

Прогноз вариабелен. Хотя большинство пациентов доживают до совершеннолетия, психоневрологические симптомы могут приводить к потере трудоспособности и снижению качества жизни. Сообщалось о ранней смертности, включая синдром внезапной смерти при эпилепсии (SUDEP англ.).

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет