Недостаточность декарбоксилазы ароматических L-аминокислот

Очень редкое тяжелое генетическое нейрометаболическое нарушение, клинические проявления которого обусловлены низкой продукцией серотонина и допамина и преимущественно включают в себя мышечную гипотонию, гипокинезию, птоз, окулогирные кризы и признаки вегетативной дисфункции.

Распространенность недостаточности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC) в мире неизвестна. С момента первоначального описания в медицинской литературе описано более 150 пациентов.

Недостаточность AADC обычно проявляется в младенчестве мышечной гипотонией, окулогирными кризами и задержкой развития. К дополнительным признакам заболевания относятся нарушения терморегуляции, вегетативная дисфункция, нарушения сна, дистония, заложенность носа, проблемы с кормлением и умственная отсталость. Возраст появления первых симптомов колеблется от неонатального периода до 12 месяцев (в среднем симптомы появляются в 2–3 месяца). Большинство опубликованных пациентов имеют тяжелый фенотип с выраженными нарушениями моторного развития, в то время как некоторые имеют легкий или умеренный фенотип со способностью самостоятельно ходить и функциональной независимостью в повседневной деятельности. Было высказано предположение, что симптомы могут развиваться с возрастом.

Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот (AADC), кодируемая геном DDC (7p12.2-p12.1), является конечным ферментом пути биосинтеза моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина и дофамина; а дофамин, в свою очередь, является предшественником норадреналина и адреналина. Поэтому дефицит фермента AADC приводит к тяжелому комбинированному дефициту серотонина, дофамина, норадреналина и адреналина.

Диагноз устанавливается путем определения биогенных аминов в спинномозговой жидкости (ЦСЖ), анализа ферментативной активности в плазме и мутационного анализа. Также, предложено измерение 3-O-метилдопа (3-ОМД) в сухих пятнах крови в рамках программ скрининга новорожденных, что уже реализовано в некоторых странах.

При недостаточности AADC могут наблюдаться симптомы, сходные с другими первичными нарушениями метаболизма биогенных аминов тетрагидробиоптерина (BH4), которые могут быть дифференцированы с помощью биохимического исследования ЦСЖ на первом этапе. PNPO (пиридоксамин-5'-фосфат оксидаза) может проявляться аналогичными биохимическими изменениями ЦСЖ, но клиническая картина отличается.

Возможно проведение биохимической пренатальной диагностики недостаточности AADC путем измерения 3-ОМД, 5-HTP и L-Dopa в амниотической жидкости или плазме плода, но если известно оба родительских патогенных генетических варианта, наиболее надежным методом пренатальной диагностики является генетический анализ ворсинок хориона или клеток амниотической жидкости. Последний вариант должен быть предложен носителям мутаций в гене, ассоциированном с недостаточностью AADC.

Тип наследования аутосомно-рецессивный; если оба родителя являются гетерозиготными носителями, риск передачи заболевания потомству составляет 25%. Семьям с данной патологией важно проведение генетического консультирования по вопросам наследования, риска повтора и информации о заболевании.

Терапия недостаточности AADC является сложной задачей, поскольку симптомы не поддаются лечению, особенно в тяжелых случаях. Необходим комплексный подход к лечению, включающий агонисты дофамина, ингибиторы моноаминоксидазы, пиридоксинфосфат, антихолинергические и противоэпилептические препараты. Рекомендуются различные поддерживающие терапевтические методы (физиотерапия, логопедия). В клинических испытаниях генная терапия показала улучшение состояния пациентов (снижение частоты окулогирных кризов, восстановление веса и улучшение способности сидеть, ходить и говорить в течение пятилетнего периода лечения). Лечение находится на стадии одобрения в Европе.

Прогноз в основном зависит от тяжести заболевания. Четкая корреляция между генотипом и фенотипом отсутствует, однако некоторые мутации связаны с тяжелым фенотипом. Есть описания, что существует высокий риск детской смертности для пациентов с тяжелым течением заболевания.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет