Недостаточность бета-кетотиолазы

Редкая генетическая органическая ацидурия, затрагивающая метаболизм кетонов и катаболизм изолейцина, которая характеризуется интермиттирующими эпизодами кетоацидоза с рвотой, диспноэ, тахипноэ, мышечной гипотонией, сонливостью и комой, и обычно начинается в младенческом возрасте и разрешается в подростковый период.

По оценкам, распространенность заболевания колеблется от 1:100000 до 1:230000 новорожденных в мире.

При рождении дети обычно имеют нормальный фенотип. Заболевание обычно проявляется в возрасте от 5 месяцев до 2 лет; однако возможна манифестация в любом возрасте от рождения до детства. Начало проявлений обычно возникает в форме кетоацидотического криза, чаще обусловленного стрессом, голоданием, острыми заболеваниями и/или инфекциями (например, гастроэнтеритом), реже - повышенным потреблением белка в пищу. Ацетоновый или фруктовый запах изо рта часто сигнализирует о кетоацидозе, сопровождающемся рвотой, одышкой, вялостью и потерей сознания. При отсутствии лечения возможно развитие комы и летальный исход. После тяжелых кетоацидотических эпизодов часто возникают неврологические последствия (например, задержка развития). В редких случаях у пациентов наблюдаются признаки метаболической энцефалопатии (гипотония, дизартрия, хорея, задержка развития). Однако задержка развития или неврологические проявления до первого кетоацидотического криза встречаются редко. Частота эпизодов с возрастом уменьшается, а к подростковому периоду эпизоды прекращаются. В период между эпизодами заболевание обычно не сопровождается симптоматикой.

Заболевание обусловлено мутациями (описано более 100) в гене ACAT1 (11q22.3), кодирующем фермент ацетил-КоА ацетилтрансферазу, при снижении или отсутствии активности которой нарушается расщепление изолейцина и ацетоацетил-КоА, что способствует затруднению утилизации кетоновых тел, приводя к токсическому накоплению в организме ацил-КоА эфиров, полученных из изолейцина.

У большинства пациентов диагноз устанавливается на основании метаболического ацидоза и кетоза, анализа мочи на органические кислоты (2-метил-3-гидроксибутират (наиболее надежный маркер), 2-метилацетоацетат и тиглицин) или анализа ацилкарнитина во время метаболической декомпенсации. Диагноз может быть подтвержден ферментным анализом культивируемых фибробластов (сниженная калий- ассоциированная активность ацетоацетил-КоА тиолазы) и молекулярно-генетическим тестированием. С помощью компьютерной томографии головного мозга возможно обнаружение поражения базальных ганглиев, что было выявлено у некоторых пациентов. Программы скрининга новорожденных доступны в некоторых странах, включая США и Австралию.

Дифференциальная диагностика проводится с такими состояниями, как сепсис, другие органические ацидурии, болезнь HSD10 и недостаточность сукцинил-КоА:3-кетокислотной КоА-трансферазы, а также с другими заболеваниями, вызывающими детский кетоацидоз.

В семье с данным заболеванием, казуативная мутация которого идентифицирована, возможно пренатальное тестирование с помощью молекулярно-генетической диагностики или анализа активности ферментов с использованием культивированных амниоцитов.

Тип наследования заболевания- аутосомно-рецессивный. При носительстве мутации у обоих родителей риск унаследования заболевания составляет 25%.

При кетоацидотическом кризе следует немедленно ввести внутривенно раствор глюкозой и электролитов. Для лечения ацидоза следует ввести бикарбонат (первоначально в дозе 1 ммоль/кг в течение 10 минут с последующей непрерывной инфузией). Может быть полезен прием карнитина. Диализ эффективен, но, как правило, не требуется. Пациентам в бессознательном состоянии и с выраженной одышкой может потребоваться искусственная вентиляция легких. Долгосрочное лечение включает в себя отказ от голодания (и внутривенного введения глюкозы при лихорадке или рвоте) и умеренное ограничение потребления белка у детей (1,5-2 г/кг/день), а также отказ от богатой жирами (кетогенной) диеты и терапию L-карнитином у пациентов с низким уровнем карнитина. Предотвращение перегрузки изолейцином может предотвратить неврологические осложнения, однако в настоящее время в пользу этого нет доказательств.

При раннем выявлении заболевания, правильном лечении и предотвращении кетоацидотических приступов прогноз обычно благоприятный.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет