Недостаточность аденинфосфорибозилтрансферазы

Редкая генетическая нефропатия, вторичная по отношению к нарушению метаболизма пуринов, характеризующаяся образованием и гиперэкскрецией 2,8-дигидроксиаденина (2,8-DHA) с мочой, вызывающим мочекаменную болезнь и кристаллическую нефропатию.

Распространенность оценивается от 1:50000 до 1:100000 в популяции европеоидов, 1:27000 в японской и более 1:15000 в исландской популяции.
Дефициту аденинфосфорибозилтрансферазы, по имеющимся данным, в одинаковой степени подвержены как дети и взрослые, так и мужчины и женщины.
В европеоидных популяциях распространенность гетерозиготных носителей составляет от 0,4% до 1,2%.

Клинические проявления представлены симптомами мочекаменной болезни.
Камни, как правило, ренгтенопрозрачны.
Манифестация заболевания может происходить как в младенчестве, так и в 30-40 лет и даже позже.
У небольшой части пациентов заболевание протекает бессимптомно.
Заболевание может проявляться не только как мочекаменная болезнь, но и как кристаллическая нефропатия, вторичная по отношению к осаждению 2,8-дигидроксиаденина в почечную паренхиму (2,8-дигидроксиаденин-ассоциированная нефропатия).
2,8-дигидроксиаденин-ассоциированная нефропатия чаще всего возникает у пациентов с неоднократно неверно поставленным диагнозом мочекаменной болезни и прогрессирующим ухудшением функции почек, однако она также может проявляться как острая почечная недостаточность.
В редких случаях 2,8-дигидроксиаденин-ассоциированная нефропатия может возникать у пациентов, у которых было лишь несколько случаев формирования конкрементов.
2,8-дигидроксиаденин-ассоциированная нефропатия может прогрессировать до терминальной стадии почечной недостаточности, при которой необходимо проведение диализа и трансплантации, однако симптомы могут возникнуть повторно и после трансплантации, стремительно угнетая функцию органа при отсутствии лечения.

Причиной развития данного заболевания являются мутации гена APRT, кодирующего аденинфосфорибозилтрансферазу, катализирующую синтез АМФ из аденина и 5'-фосфорибозил-1-пирофосфата; тип наследования - аутосомно-рецессивный.
Было описано два типа недостаточности аденинфосфорибозилтрансферазы в соответствии с активностью фермента in vitro: тип 1, характеризуется полным отсутствием активности APRT (диагностируется в основном у европеоидов) и тип 2, при котором активность фермента составляет от 10% до 25% (обнаружен только в Японии).
Данное различие в активности фермента in vivo не имеет известного клинического значения.

Длительность периода между дебютом заболевания и постановкой правильного диагноза обусловлена плохой осведомленностью о недостаточности аденинфосфорибозилтрансферазы.
Установление диагноза основывается на выявлении 2,8-дигидроксиаденина при исследовании кристаллов или камней.
У пациентов с 2,8-дигидроксиаденин-ассоциированной нефропатией кристаллы могут быть обнаружены при биопсии почек, хотя необходимость в данном инвазивном исследовании, в принципе, отсутствует.
Кристаллы и камни должны быть проанализированы с помощью морфологического исследования в сочетании с инфракрасной спектрометрией и/или рентгеновской кристаллографией.
Диагноз может быть подтвержден путём измерения активности фермента в лизатах эритроцитов.
В целях диагностики может проводиться генетическое исследование, однако более целесообразно его применение для семейного скрининга.

Достаточно сложно различить 2,8-дигидроксиаденин содержащие камни и камни мочевой кислоты, ведь они, как правило, являются ренгтенопрозрачными, однако камни 2,8-дигидроксиаденина не реагируют на литолитическую (щелочную) терапию.

Дифференциальная диагностика также проводится с другими рентгенопрозрачными камнями: цистин, ксантин, лекарственные препараты.

Возможно проведение генетического консультирования, однако оно редко назначается.
Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования, для сибсов пробанда, в т. ч. не имеющих клинических проявлений, должно быть проведено молекулярно-генетическое исследование ассоциированного гена или измерение активности аденинфосфорибозилтрансферазы.

С целью профилактики образования 2,8-дигидроксиаденин-содержащих камней назначают аллопуринол ежедневно (обычно 10 мг/кг в сутки для детей и 300 мг в день для взрослых) и диету с высоким потреблением жидкости и низким содержанием пурина.
Дозировку аллопуринола необходимо уменьшить в случае острой или хронической почечной недостаточности.
Для профилактики осложнений со стороны почек пациентам без клинических проявлений все равно необходимо применять аллопуринол.
Фебуксостат (ингибитор ксантиноксидазы) может быть ещё более эффективным в снижении экскреции 2,8-дигидроксиаденина, чем аллопуринол.
Однако механизм улучшения состояния пациентов всё ещё неизвестен.
Фебуксостат следует рекомендовать пациентам с непереносимостью аллопуринола, а также малому числу пациентов, для которых аллопуринол неэффективен.

Скорость течения заболевания и возраст установки диагноза – основные факторы для понимания прогноза.
Аллопуринол успешно применяется в целях профилактики случаев рецидива образования камней и может способствовать улучшению или стабилизации функции почек у большинства пациентов.
Повторные случаи мочекаменной болезни и осложнения со стороны почек редко встречаются у пациентов, принимающих аллопуринол.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет