Множественная эндокринная неоплазия тип 2

Множественная эндокринная неоплазия (МЭН), синдром полигландулярного рака. Существуют две формы: MEN2A и MEN2B.

Общая распространенность всех подтипов множественной эндокринной неоплазии 2 типа (МЭН2) составляет примерно 1/35 000. МЭН2А составляет 95% случаев МЭН2.

Клинические проявления МЭН2 зависят от подтипа синдрома и от специфического патогенного варианта в гене RET. Существует два подтипа МЭН2: МЭН2А и МЭН2B. МЭН2A включает четыре подварианта: 1) классический МЭН2A (представленный наличием медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) и менее частым возникновением феохромоцитомы (ФХЦ), первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) или их сочетанием; 2) МЭН2A с кожным амилоидозом (CLA); 3) МЭН2A с болезнью Гиршпрунга (БГ); 4) семейный медуллярный рак щитовидной железы (сМРЩЖ), включающий семья или лица с герминальными мутациями в гене RET, проявляющимися только МРЩЖ. Подтип МЭН2B характеризуется появлением МРЩЖ и ФХЦ, но не ПГПТ. Другие проявления МЭН2B включают множественные невромы слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, шишки на губах, веках и языке, гипермобильность суставов и марфаноидный габитус. МЭН2 может возникать во всех возрастных группах, причем проявления начинаются с младенчества до раннего детства (МЭН2B) или зрелого возраста (МЭН2A). МРЩЖ выявляется при всех формах МЭН2, обычно является первым проявлением заболевания и возникает в боковых долях щитовидной железы. При МЭН2A МРЩЖ сочетается в 50% случаев с ФХЦ и в 20-30% с ПГПТ. ФХЦ почти всегда доброкачественны и, как правило, многополюсные, двусторонние и связанные с надпочечниками. Пациенты с ФХЦ имеют дополнительные проявления в виде головной боли, сердцебиения, нервозности, гипертонии и тахикардии. ПГПТ у пациентов с классическим МЭН2А обычно протекает в легкой форме и может быть ассоциирован с такими симптомами, как депрессия, мышечная слабость и усталость. От одной до четырех паращитовидных желез могут быть увеличены. Кожный амилоидоз при МЭН2A характеризуется дерматологическими проявлениями, которые особенно заметны на спине, в области лопаток, соответствующей дерматомам T2-T6. МЭН2B: МРЩЖ часто присутствует уже в младенчестве и является очень агрессивным, рано метастазируя в регионарные лимфатические узлы и за их пределы. Примерно у 50% пациентов с МЭН2B развивается ФХЦ. У пациентов также отмечается уникальный внешний вид, характеризующийся типичными лицевыми проявлениями (слизистые невромы губ и языка, бугристые губы), офтальмологическими аномалиями (неспособность продуцировать слезы в младенчестве, утолщенные и вывернутые веки, легкий птоз и выступающие нервы роговицы), скелетными аномалиями (марфаноидное телосложение, узкое удлиненное лицо, полые стопы, воронкообразная деформация грудной клетки, высокое аркообразное нёбо, сколиоз и смещение эпифиза бедренной кости) и генерализованным ганглионевроматозом всего дыхательно-пищеводного тракта.

МЭН2 вызывается активирующей гетерозиготной герминальной мутацией в протоонкогене RET (10q11.2), кодирующем мембранный рецептор тирозинкиназы RET. Примерно 75% случаев МЭН2B возникает спорадически, и у пациентов выявляются мутации de novo в гене RET, в то время как в 25% случаев заболевание возникает в семьях с имеющимися проявлениями МЭН2B.

Клинический диагноз включает в себя обнаружение МРЩЖ, ФХЦ и, в конечном счете, ПГПТ. Диагностика МРЩЖ проводится с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) шеи и измерения сывороточных уровней кальцитонического (Ctn) и раково-эмбрионального антигенов (РЭА). Ctn >10 пг/мл указывает на МРЩЖ. Скрининг ФХЦ состоит из измерения свободных метанефринов и норметанефринов в плазме крови или 24-часовых метанефринов и норметанефринов в моче. Визуализация надпочечников с помощью КТ или МРТ показана пациентам с положительными биохимическими результатами. Положительное генетическое тестирование гена RET подтверждает клинический диагноз у пациентов.

Дифференциальные диагнозы включают МРЩЖ и болезнь Гиршпрунга.

Выполнение пренатальной диагностики и идентификация патогенного варианта в гене RET возможны.

MEN2 - это аутосомно-доминантный синдром, и родители имеют 50% риск передачи патогенного варианта в гене RET потомству независимо от пола.

Выявление патогенных вариантов в гене RET позволяет установить клинический фенотип МЭН2 и разработать план лечения. Американская тиреоидная ассоциация (ATA) стратифицировала три категории риска для агрессивного МРЩЖ и разработала собственные рекомендации по лечению опухолей:1) самый высокий риск (HST); 2) высокий риск (H); 3) умеренный риск (MOD). Все три категории требуют оценки уровня Ctn в сыворотке крови каждые 6 месяцев в течение первого года, а затем ежегодно, если уровень Ctn в сыворотке крови остается неопределимым или находится в пределах нормы. Ежегодное УЗИ шеи показано как для категорий H, так и для категорий HST. Для категории MOD тотальная тиреоидэктомия (ТТЭ) должна выполняться при повышении уровня Ctn в сыворотке крови. Для категорий H и HST ТТЭ следует проводить в возрасте до 5 лет или в возрасте 5 лет, исходя из уровня Ctn в сыворотке крови. После удаления щитовидной железы необходимо пожизненное применение гормонов щитовидной железы. Два перорально вводимых ингибитора тирозинкиназы, вандетаниб и кабозантиниб, были одобрены FDA и EMA для лечения пациентов с прогрессирующим MРЩЖ. Пациенты с МЭН2A, классифицированных, как H и MOD, также должны быть проверены на ПГПТ во время скрининга на ФХЦ. Резецировать следует только заметно увеличенные паращитовидные железы.

Прогноз зависит от стадии, на которой диагностируется МРЩЖ и качества первоначального хирургического лечения. Ранняя диагностика и полная первичная резекция опухолей увеличивают продолжительность жизни.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет