Множественная эндокринная неоплазия тип 1

Редкий наследственный онкологический синдром, характеризующийся развитием множественных нейроэндокринных опухолей околощитовидных желез, желудочно-кишечного тракта и передней доли гипофиза, реже кортикального слоя надпочечников, тимуса и бронхов, с другими неэндокринными опухолями в некоторых случаях.

По оценкам, распространенность множественной эндокринной неоплазии 1 типа (МЭН1) колеблется от 1/10 000 до 1/30 000. Соотношение полов при МЭН1 равное.

У пациентов с МЭН1 опухоли могут развиться в любом возрасте. У 95% пациентов клинические проявления развиваются к 5 десятилетию. Наиболее распространенными являются опухоли паращитовидной железы (95% пациентов), за которыми следуют опухоли островков поджелудочной железы (40%) и опухоли передней доли гипофиза (30%). Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы включают гастриному (50%), инсулиному (33%), глюкагоному (5%), опухоль, продуцирующую вазоактивный интестинальный пептид: (ВИП)ому, панкреатический полипептид (ПП)ому и нефункционирующие опухоли и ассоциированы с высоким уровнем заболеваемости и смертности. Опухоли гипофиза включают пролактиному (66%), соматотрофиному (25%) и около 5% приходится на долю АКТГомы и нефункционирующих аденом. Наиболее распространенным начальным проявлением является первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) (средний возраст начала заболевания - третье десятилетии жизни), обусловленный гиперплазией паращитовидной железы и/или аденомой. ПГПТ может длительно протекать с нормальным уровнем кальция в сыворотке крови, бессимптомно (нормокальциемический ПГПТ). При сочетании с гиперкальциемией, а часто и гипофосфатемией, могут отмечаться клинические проявления, включающие нефролитиаз, полиурию, полидипсию, запор, усталость, депрессию, спутанность сознания, анорексию, остеопению и остеопороз. Нелеченный ПГПТ может усугубить избыточную секрецию гастрина из сопутствующей гастриномы и способствовать развитию язвенной болезни. Гастриномы приводят к язвенной болезни более чем у 50% пациентов с МЭН1, и это может быть ассоциировано с синдромом Золлингера-Эллисона.

МЭН1 вызывается герминальными гетерозиготными инактивирующими мутациями в гене MEN1 (11q13), кодирующем белок менин, супрессор опухолевого роста. У некоторых пациентов (<2%), имеющих клинические проявления, очень похожие на проявления синдрома МЭН1 (фенокопии), были зарегистрированы патогенные варианты в генах ингибиторов циклин-зависимой киназы: CDKN1A (6p21.1), CDKN2B, (9p21) и CDKN2C (1p32.3). Патогенные варианты в гене CDKN2B ассоциированы с новым типом МЭН-синдрома, получившим название МЭН4.

Диагноз МЭН1 устанавливается клинически у пациентов с наличием по крайней мере двух основных эндокринных опухолей (паращитовидной железы, гипофиза и/или поджелудочной железы) в течение их жизни. В этих случаях для подтверждения клинического диагноза используется генетическое тестирование. Генетический диагноз синдрома устанавливается при выявлении герминальной мутации в гене MEN1.

Дифференциальный диагноз включает другие типы синдрома МЭН, в основном МЭН2А и МЭН4. Следует также учитывать семейный первичный гиперпаратиреоз. Дифференциальная диагностика с МЭН4 проводится при помощи генетического тестирования.

Пренатальная диагностика возможна в том случае, если один из родителей является носителем патогенного варианта в гене MEN1.

При МЭН1 отмечается полная пенетрантность; у носителей патогенного варианта пенетрантность заболевания достигает 100% после 55 лет. Тип наследования - аутосомно-доминантный: мутантный гетерозиготный аллель наследуется больным родителем независимо от пола. Медико-генетическое консультирование должно предоставляться пациентам и их семьям.

Ежегодный пожизненный скрининг рекомендуется для всех носителей патогенных вариантов в гене MEN1 и родственников семей с проявлениями заболевания без выявленных патогенных вариантов в гене MEN1 или лиц не прошедших генетическое тестирование. Пациентам рекомендуется проходить скрининговое обследование (КТ, МРТ, биохимический анализ крови) 1 раз в 6 месяцев. Лечение, в основном, оперативное, основанное на подходах к каждой конкретной опухоли. К сожалению, хирургическое вмешательство не может быть применено в полном объеме и/или длительно из-за множественности ПГПТ-опухолей в основном лечение включает субтотальную или тотальную паратиреоидэктомию, обычно ассоциированную с тимэктомией для профилактики карциноидов тимуса. Хирургическое вмешательство показано при опухолях желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы. Для лечения опухолей, секретирующих гормон роста, опухолей гипофиза, секретирующих АКТГ, несекретирующих аденом гипофиза используется транссфеноидальная операция. Хирургическое удаление опухолей коры надпочечников, диаметр которых превышает 3,0 см, может предотвратить развитие злокачественного новообразования. Некоторые фармакологические методы лечения доступны для лечения избыточной секреции гормонов и ассоциированных с ними синдромов функционирующих опухолей; кальцимиметик может быть использован для лечения ФХЦ у пациентов, у которых оперативное лечение либо не проводилось, либо было противопоказано. Перед операцией назначаются костные антирезорбтивные препараты для уменьшения гиперкальциемии и ограничения резорбции костной ткани. При пролактиноме используются агонисты дофаминовых рецепторов, при опухолях, секретирующих гормон роста (ГР) и для контроля секреторной гиперфункцией, ассоциированной с карциноидным синдромом, применяются аналоги соматостатина, октреотид и ланреотид. Ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-рецепторов снижают выработку желудочной кислоты, вызванную гастриномами.

Злокачественные новообразования являются основной угрозой для жизни у пациентов МЭН1 (на долю которых приходится около 30% смертей). Кроме того, нелеченная избыточная секреция гормонов функционирующими опухолями может быть причиной заболеваемости и смертности. Ранняя диагностика и ответ на лечение являются основными прогностическими факторами.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет