Хроническая гранулематозная болезнь

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ) - это редкий первичный иммунодефицит, поражающий в основном фагоциты, который характеризуется повышенной восприимчивостью к тяжелым и рецидивирующим бактериальным и грибковым инфекциям вместе с развитием гранулем.

Средняя распространенность хронической гранулематозной болезни (ХГБ) в мире оценивается между 1/100000 и 1/217000.

ХГБ может проявиться в любом возрасте, но чаще всего диагностируется в возрасте до 5 лет. Проявления включают тяжелые и рецидивирующие инфекции, чаще всего вызванные характерной группой патогенов (включая Staphylococcus aureus и Aspergillus spp ), а также гранулематозные поражения, в основном локализующиеся в легких, лимфатических узлах, желудочно-кишечном тракте и печени. До 50% пациентов страдают диареей, болями в животе и задержкой развития. У пациентов часто встречаются пневмония, абсцессы, целлюлит, аденит и остеомиелит. Болезни, вызванные микабактериями, обычно ограничиваются туберкулезом или региональными и диссеминированными инфекциями бациллой Кальмета — Герена (BCG). Часто встречаются инвазивные грибковые инфекции. Нарушение регуляции воспаления и образование гранулемы могут вызывать хориоретинальные поражения, функциональную обструкцию выходного отверстия желудка, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и зияние ран. Заболевание большинства женщин-носительниц протекает бессимптомно (за исключением случаев, когда> 80% их нейтрофилов дисфункциональные). У некоторых могут возникать аутоиммунные расстройства, такие как дискоидная системная красная волчанка и антифосфолипидный синдром.

ХГБ вызывается мутациями в любом из 6 генов, кодирующих субъединицы или стабилизатор никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидазы фагоцитов. Мутация в гене CYBB (Xp21.1) встречается у 65% пациентов в Северной Америке и Западной Европе. Остальные 35% случаев связаны с мутациями в генах CYBA (16q24), NCF1 (7q11.23), NCF2 (1q25), NCF4 (22q13.1) и CYBC1 (17q25.3). Дефицит ферментного комплекса НАДФН-оксидазы приводит к снижению продукции активных форм кислорода (используемых фагоцитами для уничтожения бактерий и грибов). Х-сцепленная форма ХГБ обычно проявляется инфекционными заболеваниями или ВЗК раньше, чем форма, ассоциированная с мутациями в гене NCF1 . На сегодняшний день для формы, ассоциированной с мутациями в гене NCF4 , была показана только связь с ВЗК, однако тяжелые инфекции для нее не характерны.

Заболевание можно заподозрить на основании клинических данных и подтвердить диагноз лабораторными исследованиями. Исследования окисления нитросинего тетразолия (НСТ) или дигидрородамина (ДГР) измеряют продукцию супероксида нейтрофилов комплексом NADPH-оксидазы, который отсутствует или значительно снижен. Молекулярно-генетическое тестирование может использоваться для подтверждения диагноза и идентификации конкретной пораженной субъединицы, но в этом нет необходимости, если не предполагается генная терапия или аллогенная трансплантация. Иммуноблот-анализ может подтвердить отсутствие вовлеченной специфической субъединицы комплекса НАДФН-оксидазы.

Дифференциальный диагноз включает муковисцидоз, болезнь Крона, синдром гиперпродукции IgE, аллергический бронхолегочный аспергиллез, дефицит глутатионсинтетазы и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Также следует исключить дефицит миелопероксидазы, поскольку он дает ложноположительный результат исследования ДГР.

Пренатальная диагностика возможна в семьях, в которых выявлена мутация, вызывающая заболевание.

ХГБ наследуется X-сцеплено у людей с мутацией в гене CYBB . Также заболевание может наследоваться аутосомно-рецессивно (вследствие мутаций CYBA , NCF1 , NCF2 , NCF4 и CYBC1). Генетическое консультирование возможно в семьях, когда выявлен ген, вызывающий заболевание.

Антибактериальная и противогрибковая профилактика важна для предотвращения инфекций, наблюдаемых при ХГБ. Рекомендуются пожизненное ежедневное применение триметоприм-сульфаметоксазола (антибактериальный препарат) и итраконазола (противогрибковый препарат). Также рекомендуется применение гамма-интерферона 3 раза в неделю. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток может быть излечивающим методом и используется все чаще. Генная терапия была успешной в нескольких случаях и ее применение продолжает расширяться. У пациентов с тяжелыми инфекциями иногда используется переливание гранулоцитов.

Прогноз значительно улучшился при использовании антибактериальной и противогрибковой профилактической терапии, при таком подходе большинство пациентов доживают до зрелого возраста.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет