HSD10

HSD10 – редкое, жизнеугрожающее нейрометаболическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей нейродегенеративной симптоматикой, эпилепсией, ретинопатией и прогрессирующей кардиомиопатией.

Распространенность неизвестна. На сегодняшний день в литературе описано менее 40 случаев.

HSD10 неоднородна, включает несколько клинических подтипов и имеет тяжелые клиничекие проявления только у мужчин; женщины либо не имеют симптомов, либо имеют непрогрессирующие когнитивные нарушения, которые варьируются от трудностей в обучении до умственной отсталости. Также, могут присутствовать различные неврологические отклонения. Младенческая форма HSD10 имеет классическую картину. У больных мальчиков может наблюдаться летаргия, вялое сосание и признаки митохондриальной дисфункции в период новорожденности с последующей легкой задержкой развития и изменением мышечного тонуса. Отличительным признаком заболевания является прогрессирующая нейродегенерация и кардиомиопатия, которая обычно проявляется в возрасте от 6 месяцев до 2 лет потерей когнитивных и двигательных навыков, эпилепсией, прогрессирующим ухудшением зрения, которое ведет к слепоте и / или потере слуха. По мере развития нейродегенерации у пациентов развиваются прогрессирующая атаксия, хореоатетоз и беспокойство. Заболевание обычно заканчивается летальным исходом, смерть наступает в возрасте от 2 до 4 лет. Лабораторные данные включают лактат-ацидоз, гипогликемию, гипераммониемию и повышенное выведение определенных органических кислот с мочой. Неонатальная форма данного заболевания является наиболее тяжелым подтипом. Он характеризуется тяжелым метаболическим / лактат-ацидозом в неонатальном периоде, задержкой неврологического развития, тяжелой прогрессирующей кардиомиопатией и смертью в течение первых месяцев жизни. Другие варианты HSD10 хуже охарактеризованы и обычно представляют более мягкие формы. У больных могут быть различные неврологические и поведенческие нарушения, умственная отсталость, иногда непрогрессирующая, а также различные метаболические/не неврологические проявления или бессимптомное течение.

HSD10 в основном вызвается миссенс-мутациями в гене HSD17B10 (Xp11.22), кодирующем 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназу 2 типа. Этот митохондриальный белок выполняет по крайней мере две функции: (а) это один из трех белков, составляющих митохондриальную рибонуклеазу (РНКазу) P, которая отвечает за расщепление полицистронного транскрипта мтДНК между последовательностями мРНК и тРНК; (б) данная дегидрогеназа необходима для расщепления 2-метил-3-гидроксибутирата в ходе метаболизма изолейцина (MHBD), а также может быть активна в отношении других метаболитов, таких как нейроактивные стероиды. Нонсенс- мутации в гене HSD17B10 несовместимы с жизнью. Считается, что клинические проявления HSD10 связаны с дефектной РНКазой P, ведущей к дисфункции митохондрий, тогда как некоторые метаболические нарушения, например типичные изменения концентрация органических кислот в моче, вызваны нарушением функции дегидрогеназы.

Диагноз ставится на основании анализа органических кислот в моче, а также данных молекулярных исследований. Повышенные уровни метаболитов изолейцина (в частности, 3-гидрокси-2-метилбутирата и тиглилглицина, в сочетании с нормальным метилацетоацетатом) являются отличительными признаками заболевания, хотя они отражают дисфункцию дегидрогеназы, а не РНКазы P. У некоторых людей с заболеванием могут отсутствовать биохимические отклонения, тогда как у других, с изолированной дисфункцией дегидрогеназы, симптомы могут быть незначительными или вообще отсутствовать. Часто, есть биохимические или гистологические маркеры митохондриальной дисфункции, такие как округлые митохондрии с истощенными кристами, наблюдаемые при микроскопии. Диагноз подтверждается генетическим анализом, выявляющим гипоморфную каузативную мутацию.

Биохимические отклонения могут напоминать дефицит бета-кетотиолазы. Клинические сиптомы аналогичны другим нарушениям, влияющим на процессинг транскриптов с мтДНК, в частности, ELAC2-ассоциированному заболеванию (комбинированный дефект окислительного фосфорилирования 17 типа).

Пренатальная диагностика возможна с помошью молекулярно-генетического анализа.

HSD10 наследуется Х-сцепленно с разными проявлениями у женщин. Медико-генетическое консультирование должно быть предложено семьям из группы риска.

В настоящее время не существует эффективного лечения для этого заболевания. Низкобелковый, высоко-энергетичный рацион с добавками карнитина снижает концентрации метаболитов изолейцина в крови и в моче, но не приводит к улучшению клинической картины. Из-за способности влиять на митохондриальный метаболизм следует избегать применения вальпроевой кислоты.

Прогноз плохой, особенно для неонатальной и младенческой форм заболевания. Прогноз для позднего или асимптоматического вариантов течения неизвестен.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет