Гипофосфатазия

Редкое генетическое нарушение обмена веществ, характеризующееся снижением активности нефракционированной сывороточной щелочной фосфатазы (ЩФ) и различными симптомами - от опасного для жизни серьезного нарушения минерализации при рождении до мышечно-скелетной боли во взрослом возрасте.

Точные распространенность и частота гипофосфатазии (ГФФ) отсутствуют. В Северной и Западной Европе распространенность тяжелых форм заболевания при рождении (перинатальная летальная и инфантильная формы) оценивается в 1:300000. Из-за возможного аутосомно-доминантного типа наследования ожидаемая частота умеренных форм ГФФ должна быть выше и, по оценкам, составляет 1:6300.

Описано шесть различных клинических форм ГФФ, хотя существует диапазон по тяжести. Перинатальная летальная ГФФ вызывает значительную гипоминерализацию и приводит к гиперкальциемии и дыхательной недостаточности. Пренатальная доброкачественная ГФФ включает в себя пренатальные скелетные проявления, которые медленно разрешаются и переходят в нелетальные формы. Инфантильная ГФФ характеризуется рахитом, развивающимся в возрасте от рождения до шести месяцев. Детская ГФФ варьируется от низкой минеральной плотности костной ткани с необъяснимыми переломами до рахита. Взрослая ГФФ связана с ранней потерей зубов у взрослых и стрессовыми переломами нижних конечностей в среднем возрасте. При самой легкой форме у взрослых могут наблюдаться только неспецифические проявления, такие как мышечно-скелетная боль или остеопороз. Наконец, при одонтоГФФ отмечаются преждевременное выпадение молочных зубов и/или выраженный кариес зубов.

Описано более 400 различных патогенных вариантов в гене ALPL (1p36.12), приводящих к развитию гипофосфатазии. Ген кодирует щелочную фосфатазу, ткане-неспецифический изофермент (TNSALP), участвующий в минерализации скелета.

Диагноз основывается на данных лабораторных анализов и молекулярно-генетического тестирования гена ALPL с целью выявления причинных патогенных вариантов. Активность щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови заметно снижается, в то время как пиридоксаль-5 ' - фосфата (ПЛФ) в крови и фосфоэтаноламина (ФЭА) в моче повышается, но последний показатель не является патогномоничным. Ультразвуковое исследование применяется при пренатальной и перинатальной формах. Клинические обследования и рентгенография помогают установить диагноз в случае младенческой, детской и взрослой форм.

При пренатальной форме дифференциальный диагноз включает несовершенный остеогенез, кампомелическую дисплазию, гипофосфатемический рахит и ахондрогенез. Основным дифференциальным диагнозом при других формах является несовершенный остеогенез.

Пренатальная диагностика может быть выполнена с помощью поиска патогенных вариантов после биопсии ворсин хориона.

Перинатальная и тяжелая инфантильная формы ГФФ, как правило, наследуются аутосомно-рецессивно. Пренатальная доброкачественная, умеренная инфантильная формы, детская ГФФ, взрослая ГФФ и одонтогипофосфатазия могут иметь как аутосомно-рецессивный, так и аутосомно-доминантный типы наследования в зависимости от специфического влияния патогенного варианта в гене на активность TNSALP. Чем меньше тяжесть заболевания, тем больше вероятность аутосомно-доминантного наследования. Разнообразие типов наследования частично объясняет клиническую гетерогенность. Как при аутосомно-рецессивной, так и при аутосомно-доминантной гипофосфатазии мутации de novo являются редкими. При аутосомно-доминантной гипофосфатазии у пациентов может быть родитель с заболеванием, но пенетрантность, по-видимому, неполная. При ГФФ отмечается высоко вариабельная экспрессивность. Медико-генетическое консультирование осложняется этими факторами, но его следует предлагать семьям пациентов.

Поддерживающее симптоматическое лечение при детской и взрослой формах включает применение нестероидных противовоспалительных препаратов (у детей), терипаратида (у взрослых) и ортопедическую коррекцию. Стоматологический осмотр и уход очень важны. С момента своего появления заместительная ферментная терапия играет все большую роль, особенно при тяжелых формах у детей.

Перинатальная форма почти всегда приводит к летальному исходу в течение нескольких дней или недель жизни. Респираторные осложнения приводят к высокой смертности при инфантильной форме. Считается, что средняя продолжительность жизни не изменяется при детской и взрослой формах или при одонтогипофосфатазии.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет