Гигантская аксональная нейропатия

Гигантская аксональная нейропатия (ГАН) представляет собой тяжелое, медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей сенсо-моторной периферической нейропатией, поражением центральной нервной системы (с вовлечением пирамидных и мозжечковых структур). В большинстве случаев характерной особенностью является наличие вьющихся волос.

Распространенность неизвестна, но на сегодняшний день зарегистрировано около 50 семей. Однако частота этого заболевания, вероятно, будет недооценена из-за пациентов с неполными фенотипами и высокого уровня кровного родства в некоторых популяциях. Заболевание поражает оба пола в равной степени.

ГАН возникает в период от раннего до старшего детского возраста. Клинические признаки включают прогрессирующее нарушение походки (частые падения из-за мышечной слабости, сенсорной нейропатии и атаксии), развернутые внутрь ступни, походка пригнувшись, сильно завитые волосы и рано возникающее поражение центральной нервной системы (ЦНС), включая пирамидные и мозжечковые знаки, одновременное присутствие которых почти всегда означает данный диагноз. У пациентов обычно наблюдается умственная отсталость, эпилепсия, нистагм и дизартрия, которые усиливаются на втором десятилетии жизни; смерть обычно наступает на третьем десятилетии. Другие клинические признаки включают слабость мышц лица, атрофию зрительного нерва, офтальмоплегию, деформации скелета (например, деформации стопы, сколиоз) и тремор. Недавно были описаны клинически гетерогенные случаи, когда ГАН проявлялась Шарко-Мари-Тут (ШМТ)-подобным фенотипом легкой степени или обнаруживалась в более позднем возрасте, характеризуясь отсутствием курчавости волос и более медленным прогрессированием.

ГАН связан с более чем 50 различными причинными мутациями в гене GAN (16q24.1), кодирующем экспрессирующийся во всех клетках цитоскелетный белок гигаксонин.

Диагноз ставится на основании клинических данных и диагностической визуализации. Аномалии мозжечка, демиелинизация белого вещества и пролиферация глии в белом и сером веществе выявляются с помощью магнитно-резонансной томографии. Из-за наличия гигантских аксонов при других заболеваниях биопсии периферического нерва недостаточно для диагностики ГАН. Молекулярно-генетическое тестирование или иммунодетекция гигаксонина подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика включает ШМТ-1F, -2E, -4A, -4B, -4C, -4D и -4E, классическую форму детской нейроаксональной дистрофии, дефицит арилсульфатазы A, спинальную мышечную атрофию, атаксию Фридрейха, лейкодистрофию глобоидных клеток, токсичность n-гексана и токсичность акриламида.

Пренатальная диагностика возможна в семьях с идентифицированной мутацией, вызывающей заболевание.

ГАН наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Родители больного ребенка являются облигатными гетерозиготами без проявления симптомов. Генетическое консультирование может информировать родителей о том, что риск рождения больного ребенка составляет 25%. Для тестирования на носительство требуется, чтобы патогенный вариант в гене GAN был идентифицирован у больного члена семьи.

Лечение симптоматическое с упором на стимулирование интеллектуального и физического развития, а также коммуникативных навыков с помощью физической, профессиональной и логопедической терапии с момента появления симптомов. Деформации скелета и офтальмоплегия могут потребовать хирургического вмешательства. В настоящее время изучается интратекальное введение гена GAN при помощи генной терапии на основе AAV9 для восстановления экспрессии.

Прогноз неоднозначный, но обычно неблагоприятный. Большинство пациентов становятся зависимыми от инвалидных кресел во втором десятилетии жизни и в конечном итоге становятся прикованы к постели в раннем взрослом возрасте. Могут возникнуть вторичные осложнения, например, дыхательная недостаточность. Продолжительность жизни не превышает тридцати лет. Отсутствие вьющихся волос коррелирует с более легким течением болезни и более медленным ее прогрессированием, что предполагает менее суровый прогноз.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет