Генерализованная дистония конечностей с ранним началом

Редкое двигательное расстройство, которое характеризуется непроизвольными стойкими мышечными сокращениями, обуславливающими появление повторяющихся движений или патологических поз, как правило, начинается в одной конечности и, в большинстве случаев, прогрессирует, охватывая другие конечности и туловище, но редко затрагивая краниоцервикальные мышцы.

Распространенность варьирует в разных географических регионах и этнических популяциях. В США приблизительный показатель в общей популяции составляет около 1 случая на 30 000 населения, в Европе он колеблется в диапазоне 1:200 000-330 000, однако точные данные отсутствуют. Приблизительная распространенность в популяции евреев-ашкенази гораздо выше и составляет 1:3 000-9 000, что связано с «эффектом основателя».

Симптоматика наиболее часто начинается с руки или ноги в виде дистонических мышечных спазмов, которые появляются в среднем или позднем детском возрасте и вначале могут создавать затруднения лишь при некоторых видах активности, например, при письме или ходьбе. Приблизительно у 60-70% пациентов в течение 5 лет развивается мультифокальная или генерализованная дистония с вовлечением как минимум руки и ноги, и, часто, мышц туловища. В отдельных случаях отмечается поражение краниоцервикальной мускулатуры. Анатомическое распределение и степень тяжести симптомов могут сильно различаться у разных пациентов и даже членов одной семьи. Данный тип дистонии не ассоциирован с другими неврологическими или системными нарушениями.

Большинство случаев обусловлено гетерозиготной делецией GAG-триплета в гене /TOR1A (хромосома 9q34). Данный ген кодирует белок торсин А, который экспрессируется повсеместно и, относясь к семейству AAA+ АТФаз, по всей вероятности, вовлечен в различные клеточные механизмы (динамика цитоскелета, слияние везикулярных элементов, мембранный транспорт и фолдинг белка). Белок перемещается между эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) и ядерной оболочкой, где участвует в ЭР-ассоциированной деградации, снижая чувствительность клеток к ЭР-стрессу.

Диагноз ставится на основании выявления у пробанда гетерозиготной делеции трех нуклеотидов в гене TOR1A (c.907_909delGAG) - единственного известного в настоящее время патогенного варианта в данном гене.

При дифференциальной диагностике необходимо исключить другие формы изолированной дистонии, включая Дофа-чувствительную дистонию (обусловленную GCH1, SPR или TH), первичную дистонию тип DYT6 (THAP1) и аутосомно-доминантную фокальную дистонию тип DYT25 (GNAL). Несмотря на сходные симптомы, форма DYT25 чаще всего проявляется фокально во взрослом возрасте, в то время как для формы DYT6 характерно выраженное поражение мускулатуры краниоцервикальной области и мышц гортани.

Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, пенетрантность невысока (симптомы проявляются приблизительно у 30% носителей), экспрессивность варьирует в зависимости от возраста, места появления первых симптомов и характера течения процесса. Молекулярное тестирование и генетическое консультирование рекомендуется пациентам с дебютом в возрасте до 26 лет, но может быть целесообразным и при более поздней манифестации в случае наличия в семейном анамнезе типичной изолированной дистонии с ранним дебютом.

Методы лечения генерализованной дистонии включают в себя инъекции ботулинического токсина для устранения фокальных симптомов и медикаментозную терапию с антихолинергическими средствами (наиболее часто тригексифенидил). В тяжелых случаях при резистентной дистонии с ранним дебютом рассматривают возможность хирургического вмешательства (преимущественно глубокая стимуляция мозга (DBS) в области внутреннего сегмента бледного шара (GPi) либо, в некоторых случаях, интратекальная баклофеновая терапия). В последние годы GPi-DBS рассматривается как важный метод лечения при резистентной к медикаментозному лечению изолированной генерализованной дистонии, и у большинства пациентов обеспечивает умеренное или значительное улучшение симптомов.

Все пациенты демонстрируют сохранные когнитивные функции и, несмотря на генерализованные приступы дистонии, приблизительно 75% больных способны самостоятельно передвигаться и обходиться без посторонней помощи, в связи с чем имеют относительно хорошее качество жизни, при условии использования современных методов лечения. У детей и взрослых с тяжелой резистентной дистонией следует рассмотреть возможность раннего проведения GPi-DBS, поскольку отмечается корреляция между короткой продолжительностью болезни и более благоприятными исходами.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет