Дефицит альфа-1-антитрипсина

Редкое наследственное метаболическое заболевание, характеризующееся уровнем альфа-1-антитрипсина (ААТ) в сыворотке крови значительно ниже нормы. В наиболее тяжёлой форме заболевание может клинически проявляться хроническими заболеваниями печени (цирроз, фиброз), респираторными заболеваниями (эмфизема, бронхоэктатическая болезнь) и, в редких случаях, панникулитом или васкулитом.

Распространённость этого генетического заболевания при рождении оценивается в пределах от 1/1600 до 5000 в Западной Европе и США.

Тяжёлая форма, вызванная гомозиготным вариантом Z гена SERPINA1, является наиболее клинически значимой и обозначается здесь как Z-AATD. Z-AATD характеризуется чрезвычайно гетерогенным течением заболевания. Некоторые люди остаются здоровыми, в то время как у других развивается тяжёлое заболевание лёгких или печени, реже — и то, и другое. Возраст начала Z-AATD варьируется, заболевание печени обычно проявляется в возрасте новорожденных/раннего детства или позже во взрослой жизни (обычно в возрасте ≥ 40 лет). Z-AATD может привести к неонатальному холестазу примерно у 10 % младенцев, и примерно у 30-50 % из них может развиться хроническое прогрессирующее заболевание печени. Примерно у 10 % взрослых развивается цирроз печени. Начало заболевания легких обычно приходится на возраст от 20 до 50 лет. Основные легочные проявления включают раннее начало панацинарной эмфиземы, бронхоэктазы, бронхиальную астму или васкулит, проявляющиеся персистирующей одышкой, кашлем, хрипами и выработкой мокроты. Курение является основным фактором, влияющим на течение легочных проявлений, и связано с более ранним началом. Другие признаки включают потерю веса, рецидивирующие респираторные инфекции и утомляемость. Панникулит различной степени тяжести, развивающийся в любом возрасте, является редким проявлением заболевания. Сообщалось о значительном повышении риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. При отсутствии адекватного лечения и продолжении курения течение заболевания может быть тяжёлым.

Заболевание обусловлено вариантами гена SERPINA1 (14q32.13). В ходе основных исследований по секвенированию генов, проведённых в популяциях больных, было выявлено более 100 редких вариантов гена SERPINA1, которые могут приводить к отсутствию циркулирующего ААТ (нулевые аллели), снижению секреции ААТ гепатоцитами (дефицитные аллели) или даже формировать изменённую ингибирующую активность фермента (дисфункциональные аллели). Низкий уровень ингибитора сериновой протеазы альфа-1-антитрипсина, участвующего в регуляции нейтрофильной эластазы и протеиназы 3, приводит к повреждению альвеол. Патофизиология повреждения альвеол лёгких основана на гипотезе протеазно-антипротеазного баланса.

Проявления неспецифичны и, следовательно, могут приводить к поздней диагностике. Заболевания печени и легких исследуются с помощью визуализации и биопсии. Диагноз основывается на выявлении низких концентраций ААТ в сыворотке крови и молекулярно-генетическом исследовании.

Основные дифференциальные диагнозы включают астму у молодых пациентов и хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) у пожилых. В качестве альтернативных причин заболевания печени следует рассматривать хронический вирусный гепатит, гемохроматоз, болезнь Вильсона, неалкогольную/алкогольную жировую дистрофию печени и первичный билиарный цирроз.

При выявлении мутаций в семье, где есть пациент, возможна пренатальная диагностика.

Наследование аутосомно-рецессивное, и парам из группы риска (оба партнера являются носителями мутации, вызывающей заболевание) следует предложить генетическое консультирование, информируя их о 25% риске рождения ребенка с этим заболеванием при каждой беременности.

В настоящее время не существует радикального лечения. Лечение аналогично лечению ХОБЛ и эмфиземы и направлено на уменьшение симптомов и замедление прогрессирования заболевания. Основу лечения составляют длительно действующие бронходилататоры, антибиотики, ингаляции кортикостероидов и длительно действующие бета-агонисты. Другой вариант лечения в тяжелых случаях включает аугментационную терапию с введением очищенного человеческого ААТ для достижения нормального физиологического уровня. Следует избегать курения и воздействия табачного дыма. Вакцины от распространенных респираторных заболеваний могут быть полезны. При терминальной стадии заболевания легких может потребоваться трансплантация легких. Аналогично, при запущенном заболевании печени может быть рассмотрена трансплантация печени. Панникулит обычно поддается лечению внутривенной аугментацией ААТ. В настоящее время проводятся клинические испытания нескольких методов лечения заболеваний легких и печени.

Прогноз у некурящих, как правило, очень благоприятный. Известно, что курение усугубляет течение заболевания и приводит к неблагоприятным исходам. Ожирение, диабет, злоупотребление алкоголем, метаболический синдром и мужской пол являются факторами риска развития заболеваний печени.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация