Аргининоянтарная ацидурия

Редкое генетическое нарушение цикла метаболизма мочевины, которое может проявляться в тяжелой неонатальной форме, характеризующейся гипераммониемией в сочетании со рвотой, гипотермией, сонливостью и плохим аппетитом в первые дни жизни, или в поздней форме в виде провоцируемой стрессом или инфекцией эпизодической гипераммониемии либо, в отдельных случаях, нарушения поведения и/или плохой обучаемости или хронической болезни печени. Часто поражение функции печени является первым симптомом заболевания.

Распространенность аргининоянтарной ацидурии (АЯА) составляет 1/70 000- 218 000 во всем мире.

АЯА может иметь различную клиническую картину с ранней неонатальной манифестацией или с поздней манифестацией (в любом возрасте после периода новорожденности). Новорожденные с тяжелым неонатальным началом АЯА обычно выглядят нормальными первые 24-48 часов после рождения, но в течение нескольких дней может развиваться тяжелая гипераммониемия, проявляющаяся летаргией, сонливостью, отказом от еды, рвотой, тахипноэ и респираторным алкалозом.В отсутствии лечения может развиться вялость, судороги, кома и смерть. Пусковым механизмом позднего начало АЯА может быть острая инфекция, стресс или высокое потреблением белка. Сообщалось также о развитии поздних когнитивных нарушений или трудностей в обучении в отсутствии эпизодов гипераммониемии. У некоторых пациентов заболевание может протекать бессимптомно, несмотря на наличие четких биохимических признаков заболевания. Долгосрочные осложнения, ассоциированные с обеими формами АЯА, включают хроническую гепатомегалию, дисфункцию печени (фиброз или цирроз), нейрокогнитивный дефицит (т.е когнитивные нарушения, судороги и задержку развития), ломкость волос (т.е узловой трихорекс), гипокалиемию и артериальную гипертензию.

Развитие АЯА связано с мутациями в гене ASL (7q11.21), который кодирует фермент аргининосукцинатлиазу. Этот фермент катализирует превращение аргининоянтарной кислоты в аргинин и фумарат на четвертом этапе цикла мочевины. Дефекты на этом этапе цикла мочевины приводят к накоплению в плазме аммиака, аргининоянтарной кислоты, цитруллина и оротовой кислоты в моче, а также к дефициту аргинина в плазме.

Диагноз ставится на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований. Отмечается повышение концентрации аммиака (> 150 мкмоль / л) и цитруллина (200-300 мкмоль / л) в плазме. Важным диагностическим критерием является повышение уровня аргинино-янтарной кислоты (5-110 мкмоль / л) в плазме или моче. Молекулярно-генетическое тестирование подтверждает диагноз. Скрининг новорожденных на АЯА доступен в США и некоторых частях Австралии, а также рассматривается в нескольких Европейских странах.

Дифференциальный диагноз проводят между другими нарушениями цикла мочевины, включая дефицит карбамоилфосфатсинтетазы 1, дефицит орнитин-транскарбамилазы, цитруллинемию типа I и дефицит аргиназы, хотя при любом из этих нарушений не обнаруживается классического маркера аргинино-янтарной кислоты.

Проведение пренатальной диагностики возможно в семьях с известной мутацией в обеих аллелях, ассоциированной с развитием этого заболевания.

АЯА имеет аутосомно-рецессивный тип наследования; если оба родителя являются здоровыми носителями, риск развития заболевания в потомстве составляет 25%.

Во время острого эпизода гипераммониемии следует избегать перорального приема белков (максимум 24-48 часов) и осуществить внутривенное введение липидов, глюкозы и инсулина (при необходимости) для усиления процессов анаболизма. Внутривенная терапия, связывающая аммиак ( бензоат натрия и / или фенилацетат/ фенилбутират натрия), должна нормализовывать уровень аммиака, но в случае отсутствия эффекта или в случае тяжелой гипоаммониемической энцефалопатии рекомендуется проведение гемодиализа. Длительная терапия включает диетическое ограничение белка, а также добавление аргинина. Назначение ежедневной пероральной терапии средствами, связывающими аммиак (бензоат натрия и/или фенилбутират натрия или глицерол фенилбутират) у пациентов с частыми эпизодами метаболической декомпенсации или гипераммониемии, даже при соблюдении диеты с ограничением содержания белка может оказаться успешным. Ортотопическая трансплантация печени обеспечивает долгосрочное снижение гипераммониемии, но, по-видимому, недостаточно исправляет неврологические нарушения. Артериальную гипертензию можно лечить путем восстановления дефицита оксида азота.

При ранней диагностике и должной терапии можно избежать развитие эпизодов гипераммониемии, но долгосрочные осложнения (нейрокогнитивные нарушения, заболевания печени и артериальная гипертензия) встречаются часто и отрицательно влияют на продолжительность и качество жизни.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет