Алкаптонурия

Редкое нарушение обмена фенилаланина и тирозина, характеризующееся накоплением гомогентизиновой кислоты (ГГК) и её окисленного продукта, бензохинонуксусной кислоты (БУК), в различных тканях (например, хрящах, соединительной ткани) и биологических жидкостях (моче, поте), что приводит к потемнению мочи на воздухе, серо-синему окрашиванию склер и ушных раковин (охронозу), а также к инвалидизирующему заболеванию суставов, поражающему как осевые, так и периферические суставы (охронотическая артропатия).

Распространённость этого заболевания при рождении оценивается примерно от 1/250 000 до 1/1 000 000 в большинстве этнических групп. Заболевание чаще встречается в Словакии и Доминиканской Республике, где оно поражает до 1 из 19 000 новорожденных.

Многие пациенты с этим заболеванием не имеют симптомов и не знают о своём заболевании до достижения зрелого возраста, однако гомогентизиновую ацидурию можно заподозрить уже в младенчестве по наличию тёмных пятен на подгузниках. После третьего десятилетия жизни начинает наблюдаться необычная пигментация склер и кожи, покрывающей хрящ, а также мышечно-скелетные симптомы, такие как боль в спине и скованность. Поражение крупных периферических суставов обычно происходит через несколько лет после изменений в позвоночнике, часто приводя к терминальной стадии заболевания суставов. Охронотическая периферическая артропатия, как правило, носит дегенеративный характер. С четвёртого десятилетия жизни подвижность суставов снижается. Может наблюдаться анкилоз. Также возможны переломы позвонков и длинных трубчатых костей. Другие проявления могут включать осложнения со стороны мочеполовой системы (например, камни в почках, мочевом пузыре, предстательной железе) и сердца (митральный клапан, аритмии), а также дыхательную недостаточность, обусловленную поражением опорно-двигательного аппарата.

Пациенты являются гомозиготными или компаунд-гетерозиготными по мутациям с потерей функции (описано более 200 различных вариантов в мире) в гене HGD, кодирующем гомогентисат-1,2-диоксигеназу, фермент катаболического пути фенилаланина и тирозина. Неспособность расщеплять ГГК приводит к его накоплению. Повреждение тканей происходит в результате отложения меланиноподобного пигмента, представляющего собой полимеризованную форму БУК, обладающего высоким сродством к соединительной ткани. Этот пигмент способен запускать многочисленные окислительно-восстановительные реакции и индуцировать образование свободных радикалов, вызывая дальнейшее повреждение соединительной ткани.

Диагноз ставится на основании клинического обследования и основывается на количестве ГГК, обнаруженном в моче с помощью газовой хроматографии-масс-спектроскопии. Поскольку у многих пациентов моча поступает без темной окраски, целесообразно проводить исследование на ГГК у всех пациентов с рентгенологическими признаками остеоартрита. Рентгенография позвоночника выявляет дегенерацию межпозвоночного диска в сочетании с плотной кальцификацией, особенно в поясничной области. Генетическое исследование подтверждает диагноз.

Дифференциальная диагностика включает острую перемежающуюся порфирию, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит и остеоартрит.

Передача заболевания аутосомно-рецессивная, риск передачи заболевания потомству составляет 25%, если оба родителя являются здоровыми носителями.

Лечение паллиативное. Ограничение в диете (низкобелковая диета) полезно, но часто не соблюдается. Медикаментозная терапия (парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты) в сочетании с физиотерапией помогают уменьшить боль и улучшить диапазон движений в суставах. Пожилым людям может потребоваться удаление и сращение межпозвоночных дисков в поясничной области. Может потребоваться эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава. Разработаны терапевтические стратегии, направленные на нарушение нарушенного пути фенилаланина-тирозина (например, нитизинон). Было показано, что применение нитизинона не по прямому назначению замедляет прогрессирование заболевания; однако долгосрочная эффективность и безопасность препарата у взрослых пациентов с алкаптонурией, а также определение наиболее подходящего возраста для вмешательства еще предстоит оценить (в настоящее время проводятся открытое клиническое исследование).

Продолжительность жизни существенно не сокращается, но боль может быть постоянной, и наблюдается прогрессирующее снижение функциональных возможностей с потерей подвижности; пациентам часто требуется использование вспомогательных средств (костылей, инвалидной коляски). Сердечные осложнения часто представляют угрозу для жизни и могут ухудшить прогноз.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация