Агрессивный системный мастоцитоз

Редкая агрессивная форма продвинутого системного мастоцитоза, характеризующаяся массивной инфильтрацией тучных клеток в различных тканях и дисфункцией органов внекожной локализации, но без признаков тучноклеточного лейкоза или другого гематологического новообразования.

На него приходится менее 10% всех случаев СМ, а глобальная распространенность оценивается в диапазоне 1:250000-1:400000.

Агрессивный системный мастоцитоз (АСМ) может возникать в любом возрасте, преимущественно у взрослых и очень редко у детей. Проявление связано с дисфункцией органов в результате инвазии мастоцитами (признаки класса C) и интенсивным высвобождением медиаторов, включая обмороки, периодические приливы, диарею, боль, органомегалию. Признаки класса C включают дисфункцию костного мозга (КМ), пальпируемую гепатомегалию с нарушением функции печени, асцит и/или портальную гипертензию, вовлечение скелета с большими остеолитическими поражениями и/или патологическими переломами, пальпируемую спленомегалию с гиперспленизмом и мальабсорбцию с асцитом. У пациентов нет признаков гематологического заболевания, не связанного с мастоцитами. Поражение кожи встречается несколько реже, чем при вялотекущем СМ. Наиболее серьезные осложнения включают потенциально смертельный анафилактический шок и трансформацию в мастоцитарный лейкоз (МЦЛ). Прогрессирование заболевания может быть медленным или быстрым. У пациентов с быстрым прогрессированием уровни триптазы в сыворотке быстро увеличиваются, в течение короткого времени возникает (или ухудшается) полиорганное повреждение, и часто наблюдается быстрое прогрессирование до МЦЛ. Из-за последнего факта АСМ с >5% МЦ в мазках КМ называют АСМ в трансформации.

Этиология не совсем понятна, но есть доказательства активирующей мутации в гене KIT, обычно D816V, в мастоцитах, а иногда и в гематопоэтических клонах, не относящихся к МЦ. Сообщалось о дополнительных и повторяющихся соматических мутациях в других генах при АЦМ; наиболее часто поражаются гены TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, N/KRAS и CBL и менее часто EZH2, IDH2, ETV6, U2AF или SF3B1. Эти дефекты усиливают агрессивность заболевания, особенно у пациентов с множественными мутациями.

Диагноз СМ устанавливается с помощью критериев консенсуса ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения). Затем заболевание классифицируется в соответствии с наличием признаков класса B и C. Характеристики АЦМ включают мазок КМ с <20% МЦ и один или несколько признаков класса C. В быстро прогрессирующих случаях процент МЦ в мазках КМ имеет большое прогностическое значение и обычно значительно повышается (>5%).

Дифференциальный диагноз включает все причины цитопении (миелофиброз, миелодисплазию и другие гематологические злокачественные новообразования) и другие аномальные типы мутации в JAK2, которые можно исключить при обнаружении инфильтрации костного мозга опухолевыми мастоцитами с активационной мутацией KIT.

Лечение проводится постоянно с помощью нетаргетной или таргетной циторедуктивной терапии. Нетаргетная терапия включает интерферон (ИФ-альфа), который может быть эффективен у части пациентов, и кладрибин (2CdA), который обеспечивает высокий и иногда продолжительный ответ. Аллогенная трансплантация стволовых клеток (алло-SCT) используется редко и предназначена только для пациентов, для которых имеется подходящий донор. Однако, если она применима, алло-SCT часто обеспечивает хорошие показатели ответа и полную ремиссию. Таргетная терапия выполняется ингибиторами тирозинкиназы KIT (KIT TKI). Мидостаурин, который ингибирует мутант D816V (одобрен в Европе и США), считается стандартной терапией первой линии при АЦМ. Несмотря на свою эффективность, он не обеспечивает полную гематологическую ремиссию. Мидостаурин также может быть использован у пациентов, которым требуется уменьшение объема опухоли перед алло-SCT, или у тех, у кого оказалось неэффективным лечение 2CdA или ИФ-альфа. Другие TKI включают мезилат иматиниба или маситиниб и могут быть назначены некоторым пациентам без мутации KIT D816V. Симптоматическое лечение в основном проводится антигистаминными препаратами (анти-H1 и анти-H2). Следует ограничить использование йодсодержащих контрастных веществ.

Прогноз обычно плохой, средняя выживаемость составляет от 2 до 4 лет. Из-за быстрого прогрессирования до МЦЛ пациенты с АСМ с количеством МЦ в мазках КМ >5% имеют худший исход со сниженной выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования по сравнению с пациентами с <5%. Более того, наличие мутаций в других критических генах-мишенях, в частности, SRSF2, ASXL1, RUNX1, связано с прогрессированием и плохим исходом.

Этот текст был переведен ФГБНУ «МГНЦ», г. Москва, Российская Федерация

Текст опубликован с разрешения консорциума Орфанет