Сотрудники МГНЦ обнаружили и описали новый фенотип врожденной миопатии

Совместными усилиями сотрудников консультативного отделения и лаборатории функциональной геномики ФГБНУ «МГНЦ» проведен поиск причин заболевания у пациента 3,5 лет с врожденной миопатией и врожденным эпифизеолизом локтевой кости.

Для поиска генетических причин ребёнку было сделано секвенирование экзома, которое выявило два новых варианта в гене ASCC1 в гетерозиготном состоянии: вариант сплайсинга c.395-2A>G и делецию первых двух кодирующих экзонов. 

Известно, что пациенты с патогенными вариантами в гене ASCC1 имели тяжелую мышечную гипотонию, врожденные переломы и скончались вскоре после рождения. При этом у ребенка, обследуемого сотрудниками МГНЦ, была лишь умеренная гипотония, не было врождённых переломов, но был эпифизеолиз, и на момент обследования ему было уже 3,5 года. Чтобы объяснить фенотип данного пациента, потребовалось провести анализ РНК всех членов семьи. 

Сотрудниками лаборатории функциональной геномики МГНЦ был найден патогенный вариант c.311-2A> G гена ASCC1, приводящий к образованию двух изоформ мРНК: с укороченным пятым экзоном и без него. Данный вариант сплайсинга был унаследован от отца. Однако для развития патологии одного варианта в этом гене недостаточно.

При секвенировании экзома пациента биоинформатики предположили делецию 2-го и 3-го экзонов гена ASCC1. С помощью РНК-анализа было подтверждено наличие этой делеции и показано, что пациент унаследовал её от матери. Оказалось, что делеция этих экзонов приводит к увеличению экспрессии укороченного транскрипта в 1,8 раза.

Однако проведённые исследования никак не объясняли особенности фенотипа данного пациента. Проведённый детальный анализ укороченного из-за делеции транскрипта обнаружил последовательность Козака в 4-м экзоне, которая может привести к образованию укороченного белка. Генетики МГНЦ пришли к выводу, что такой отличающийся фенотип пациента с ASCC1-ассоциированным расстройством объясняется наличием укороченного белка с повышенной экспрессией.

Таким образом сотрудники МГНЦ обнаружили и описали новый механизм, расширяющий спектр патологических проявлений мутаций гена ASCC1. Работа опубликована в American Journal of Medical Genetics Part A.

Sharova, M., Guseva, D., Kurenkov, A., Novoselova, O., Murtazina, A., & Skoblov, M. (2022). Congenital myopathy as a new phenotype caused by two undescribed variants in ASCC1 gene. American Journal of Medical Genetics Part A, 1– 6. 

Подробнее ознакомиться с работой можно по ссылке: https://doi.org/10.1002/ajmg.a.62898