В МГНЦ объяснили разнообразие клинических проявлений ламинопатии при новом варианте в гене LMNA

В лаборатории ДНК-диагностики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова исследовали девять членов одной семьи с симптомами кардиомиопатии и мышечной дистрофии. У некоторых из них признаки заболевания сочетались с липодистрофией. Комплексное исследование позволило выявить новый патогенный вариант и установить причину клинических проявлений болезни и степень их тяжести. Статья «The Basis of Diversity in Laminopathy Phenotypes Caused by Variants in the Intron 8 Donor Splice Site of the LMNA Gene» на эту тему была опубликована в журнале «The International Journal of Molecular Sciences».

Ламинопатии – это обширная группа заболеваний, вызванных патогенными вариантами в гене LMNA. Сейчас описано около тысячи таких вариантов. Исследование выявило у всех пациентов из одной семьи новый вариант в сайте сплайсинга в интроне 8 (c.1488+2T>C) гена LMNA. Исходя из этого можно было бы предположить схожие клинические проявления болезни. Однако картина заболевания у всех членов семьи, напротив, разнилась и зависела не только от возраста пациентов. У трех взрослых пациентов 27, 34 и 43 лет наблюдались нарушения сердечной деятельности, у трех других в возрасте 19, 34 и 35 лет к этому добавилась слабость или атрофия скелетных мышц. Еще у трех – кроме выше перечисленного, наблюдались симптомы семейной липодистрофии Даннигана.

Ученые предположили, что разные клинические проявления у пациентов с одним и тем же патогенным вариантом, могут быть связаны с различными изоформами РНК, к появлению которых привел вариант в сайте сплайсинга c.1488+2T>C. Чтобы выявить причину разнообразия клинических проявлений, специалисты МГНЦ применили широкий спектр методов, в том числе, анализ мРНК и систему мини-генов.

Эксперименты показали, что патогенный вариант приводит к синтезу различных альтернативных вариантов белка. Такие же исследования провели и для описанных ранее в литературе вариантов в других семьях, затрагивающих тот же сайт сплайсинга. Таким образом, ученые предположили, что альтернативные транскрипты являются причиной разнообразия клинических проявлений со стороны различных органов и систем, а доля альтернативных транскриптов влияет на тяжесть заболевания.

«Продукт гена LMNA – белок ядерной мембраны ламин. С этим геном связан целый ряд фенотипов от прогерии Хатчинсона-Гилфорда и мандибулоакральной дисплазии до различных мышечных патологий. Проявление того или иного фенотипа ранее связывали с расположением патогенного варианта в той или иной области гена и нарушениями в различных доменах белка. Однако эффект вариантов, затрагивающих сайты сплайсинга, не всегда возможно прогнозировать заранее, что и показало наше исследование. Еще несколько лет назад в практической деятельности мы не задумывались о том, что один и тот же вариант нуклеотидной последовательности, нарушающий сайт сплайсинга, может приводить к разнообразным клиническим эффектам за счет многообразия РНК-продуктов, и это является одним из механизмов проявления аллельной гетерогенности наследственных болезней», – рассказала заведующая лабораторией молекулярно-генетической диагностики №1, ведущий научный сотрудник лаборатории ДНК-диагностики , д.м.н., доцент Ольга Щагина.

Авторы: Щагина О.А., Скоблов М.Ю, Филатова А.Ю.