Новый выпуск подкаста, посвященный врожденным миастеническим синдромам
Гости подкаста:
Никитин Сергей Сергеевич – д.м.н., профессор, заведующий кафедрой генетики неврологических болезней Института высшего и дополнительного профессионального образования Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова
Мельник Евгения Александровна – к.м.н., ведущий научный сотрудник Научно-консультативного отдела Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова, врач-невролог ФГБНУ «МГНЦ», доцент кафедры генетики неврологических болезней Института высшего и дополнительного профессионального образования Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова
В новом выпуске беседуем с экспертами о врожденных миастенических синдромах – редких генетических состояниях, в основе которых лежит дисфункция нейромышечной передачи.
_______________________________________________________________________________________________________________________________________________
Сергей Сергеевич, прежде чем мы перейдем к основной теме, скажите, пожалуйста, как нервная система управляет работой мышечного волокна?
Никитин С.С.: Скелетное мышечное волокно – это сложная биологическая структура, способная менять свою длину, то есть сокращаться и возвращаться в исходное состояние. Способность сокращаться осуществляется через вещества-медиаторы, которые поступают от иннервирующего нерва. Все виды произвольных движений — ходьба, мимика, движения глазных яблок, глотание, дыхание и т. п. осуществляются за счёт скелетных мышц.
Но как именно нерв взаимодействует с мышечным волокном?
Никитин С.С.: Для этого природа создала хорошо известную структуру, нервно-мышечное соединение или синапс. Особенность этого соединения состоит в том, что морфологически нерв и мышца структурно разделены микроскопической щелью, которая позволяет с помощью медиатора-ацетилхолина перевести импульс от нерва на мышечное волокно посредством соединения с рецептором ацетилхолина. И вот тут возникают самые причудливые варианты нарушения взаимодействия нерва с мышечными волокнами и, в частности, развивается заболевание, которое объединяется общим названием «миастения».
Мельник Е.А.: Дело в том, что термин «миастения» обычно употребляется для описания приобретенного заболевания – аутоиммунной миастении. Аутоиммунная миастения характеризуется патологической мышечной утомляемостью. Когда пациент сообщает о том, что, утром, например, он проснулся бодрым и сильным, а во время или после зарядки у него опустилось веко или появилась слабость мышц ног или рук, вот тогда мы говорим о феномене патологической мышечной утомляемости. Парадокс заключается в том, что в относительно нетяжелых случаях непродолжительный отдых полностью восстанавливает появившийся дефект утомляемости.
А в чем причина такого восстановления?
Никитин С.С.: Причина аутоиммунной миастении в появлении антител к рецепторам ацетилхолина, расположенных на постсинаптической мембране, т.е. на мышечном волокне. Чем меньше остается функциональных рецепторов на постсинаптической мембране, тем сильнее и быстрее будет развиваться патологическая мышечная утомляемость. Обратимость слабости связана с тем, что в спокойном состоянии для поддержания работы мышцы не нужно большого числа рецепторов. Основной способ лечения миастении – устранение антител к рецепторам ацетилхолина.
Как возникло мнение, что миастения может быть наследственной?
Мельник Е.А.: По мере того, как накапливались данные по аутоиммунной миастении стали появляться сообщения об особенностях разных пациентов, в первую очередь, с отсутствием ответа на патогенетическое лечение (например, глюкокортикоиды). Кроме того, появилась информация о случаях болезни с симптомами миастении у родственников из одной семьи или развитии миастении непосредственно сразу после рождения. Первые публикации о том, что болезнь с признаками, напоминающими аутоиммунную миастению, может быть наследственной, появились в 1977 г. в публикации канадца Andrew Engel, описавшего синаптический вариант врожденного миастенического синдрома, связанного с дефицитом ацетилхолинэстеразы.
Никитин С.С.: Engel в 80-х годах прошлого века провел основные исследования с использованием микроэлектрофизиологических методов регистрации изменений в нервно-мышечной передаче межреберных мышц, что и привело к раскрытию патофизиологической гетерогенности врожденных миастенических синдромов и описанию пре- и постсинаптических вариантов, обусловленных нарушениями кинетики рецептора ацетилхолина. Стоит отметить, что с СССР в то время одновременно с Engel на ультраструктурном уровне эти исследования проводила Лилия Леонидовна Бабакова в Институте общей патологии и патофизиологии.
Таким образом, сформировались представления о наследственных нарушениях нервно-мышечной передачи, что привело к введению в обиход термина «наследственная миастения» или «врожденный миастенический синдром», а успехи и распространение методов молекулярной генетики с помощью массового параллельного секвенирования (полноэкзомное или геномное секвенирование) привело к открытию больше, чем одного гена, и стало ясно, что речь идет о группе «врожденных миастенических синдромов». Сегодня известно уже больше 35 генов, ответственных за развитие врожденных миастенических синдромов, большая часть из них кодирует белковые продукты на постсинаптической мембране.
К каким специалистам чаще всего обращаются пациенты, как врач может заподозрить наследственную миастению и нужно ли проводить какие-нибудь исследования до молекулярно-генетической диагностики?
Мельник Е.А.: Чаще всего пациенты или их родители обращаются к педиатру или детскому неврологу. Разные варианты «врожденных миастенических синдромов», независимо от вовлеченного гена, часто имеют сходные клинические проявления. Болезнь дебютирует обычно в младенческом возрасте или в первые годы жизни. Часто отмечается задержка моторного развития. Возможно развитие симптомов в подростковом и даже взрослом возрасте. На патологию нервно-мышечной передачи указывают следующие симптом: птоз век, ограничение движений глаз (вплоть до офтальмоплегии), бульбарные нарушения (нарушения глотания и речи), слабость мышц лица (так называемое «амимичное лицо») и патологическая мышечная утомляемость. Низкий тонус мышц, скудная мимика, затруднения при сосании груди и ослабленный крик, – все это требует особого внимания в плане возможной синаптической патологии. Характерно нарастание или приступы мышечной слабости при любой двигательной нагрузке.
Никитин С.С. Перед тем как направить пациента к врачу-генетику рекомендуется провести ряд предварительных исследований: в первую очередь, тестировать надежность нервно-мышечной передачи при стандартном электромиографическом исследовании, т.е. выявить так называемый миастенический декремент. Определить наличие или отсутствие антител к ацетил-холиновому рецептору и мышечной специфической тирозинкиназе, т.е. в первую очередь необходимо исключить аутоиммунную миастению. Если есть подозрения на врожденную миастению проводить стандартную прозериновую пробу следует с осторожностью, т.к. состояние пациента может ухудшиться. Отсутствие антител и тем более плохой ответ на патогенетическую терапию, если, несмотря на особенности пациента, она была назначена, может являться поводом для уточнения семейного анамнеза и поиска молекулярно-генетической причины болезни.
Какие варианты миастенических синдромов встречаются чаще всего?
Мельник Е.А.: Постсинаптические врожденные миастенические синдромы относятся к самым частым вариантам и составляют до 80-85% идентифицированных форм врожденных миастенических синдромов. Для нормальной работы нервно-мышечной передачи необходимо поддерживать структуру синапса. Белки обеспечивают агрегацию и локализацию рецептора ацетилхолина на постсинаптических складках с участием агрина, мышечно-специфической тирозинкиназы (MuSK), самих ацетилхолиновых рецепторов и кластеризующего рецепторы ацетилхолина белка рапсина, кодируемого геном RAPSN. Подавляющее большинство мутаций, выявляющих врожденные миастенические синдромы, обнаруживаются в разных субъединицах ацетилхолинового рецептора, которых 5. Самые распространенные гены, варианты в которых приводят к врожденным миастеническим синдромам, это ген CHRNE, кодирующий одну из субъединиц рецептора ацетилхолина, и ген RAPSN.
Пациентов с геном CHRNE достаточно большое количество во всех выборках пациентов со всего мира. В основном, если брать пример наших пациентов с вариантами в этих генах, то у большинства пациентов заболевание дебютировало с раннего детского возраста и чаще всего родители замечали, что ребенок ленивый, ему нужно постоянно присесть на лавочку, отдохнуть. Далее появлялись симптомы опущения век и глазодвигательные нарушения. Именно это становилось причиной для обращения к врачу-педиатру, а далее к врачу-неврологу.
Никитин С.С.: У меня был пример пациента с постсинаптической миастенией.
На прием пришла пациентка - успешная студентка 20 лет, которая всегда предпочитала интеллектуальные занятия двигательной активности, получила стажировку в Японии. Она жила в кампусе и должна была ежедневно проходить по маршевой лестнице из 150 ступенек (подниматься вверх в классы на занятия). Вернувшись в Москву, она обратилась с жалобами на то, что ей приходилось в конце останавливаться, отдыхать и даже сидеть и ждать какое-то время для того, чтобы закончить подъем по лестнице. При опросе оказалось, что признаки подобной усталости она отмечала с 7 лет, но сама и родители расценивали подобный симптом как недостаточную натренированность, которая сначала вынудила ее отказаться от интенсивных занятий физкультурой, но она все равно посещала занятия, а потом она отказалась от занятий танцами, которые проводились в течение 2-х часов. Склонность к утомляемости заставила ее изменить образ жизни – она занялась интеллектуальным трудом. Для того, чтобы выявить патологическую мышечную утомляемость, ей необходимо было дать физическую нагрузку. Стандартные неврологи не проводили специфической оценки ее состояния, и, к сожалению, не видели патологической мышечной утомляемости на конкретные небольшие задания. Если бы они попросили приседать ее 30, 40 и более раз, то постепенно появлялась бы патологическая мышечная утомляемость, и пациентка сначала использовала руки с опорой на колени, чтобы подняться с корточек, а потом осталась сидеть на корточках, неспособная подняться. Эта проба, которую необходимо внимательно проводить у пациента с любой жалобой на какую бы то ни было мышечную слабость, особенно у пациента 20 лет и старше со слабостью в проксимальных мышцах.
Пациентке было проведено электромиографическое исследование, которое выявило декремент М-ответа, проведены иммунологические исследования, которые не выявили антител к рецепторам ацетилхолина и MuSK. Учитывая возраст пациентки, был заподозрен наследственный миастенический синдром, и секвенирование экзома выявило миастенический синдром, обусловленный геном DOK7.
А что можно сказать о пресинаптической миастении?
Никитин С.С.: Пресинаптическая миастения встречается в 5-7%. Обсуждается 4 категории пресинаптических врожденных миастенических синдромов: недостаточность холинацетилтрансферазы (ChAT), врожденные миастенические синдромы с малым количеством везикул ацетилхолина, врожденные миастенические синдромы со снижением количества квантов ацетилхолина и не имеющий электрофизиологических характеристик синдром Ламберта-Итона. Электронейромиографическое исследование в этих случаях выявляет декремент М-ответа при стимуляции вне приступов только при высокочастотной стимуляции 10Гц в течение 5 мин. Все эти аномалии характерны при нарушении ресинтеза ацетилхолина и его упаковки в везикулы. Чаще всего к пресинатическим нарушениям приводят мутации в гене CHAT, известно около 15 мутаций.
Мельник Е.А.: Если говорить о клинических проявлениях, то чаще всего дебют заболевания происходит в младенческом периоде или раннем детстве. Типичный симптом – появление тяжелых и коротких (до нескольких минут) кризов остановки дыхания на фоне лихорадки, физической активности. Другие симптомы менее специфичны: гипотония мышц, опущение век, бульбарные нарушения (нарушения глотания, слабый крик). Важно подчеркнуть, что вне обострений миастенические проявления умеренные или отсутствуют. Как правило, течение болезни благоприятное, и с возрастом частота кризов апноэ снижается, более того описаны мягкие формы, которые проявляются слабостью в ногах только при физических нагрузках.
А есть ли врожденные миастенические синдромы, обусловленные молекулярными дефектами в самой синаптической щели?
Никитин С.С. Оказалось, что да! И причиной является дефицит фермента – ацетилхолинэстеразы, связанный с мутациями в гене COLQ. У большинства пациентов в неонатальном периоде или раннем детстве появляются неспецифические симптомы: слабость мышц, птоз век, офтальмоплегия, бульбарные нарушения, дыхательные расстройства с высокой угрозой для жизни, задержка моторного развития.
Мельник Е.А. Также описаны случаи более позднего дебюта врожденной миастении с мутациями в гене COLQ (на протяжении детства), но, как правило, они имеют менее тяжелое течение болезни. В этих случаях отмечается слабость проксимальных групп мышц, аксиальная слабость/сколиоз, слабость мышц шеи, офтальмоплегия, дисфагия и трудности жевания и респираторные кризы. У нас находятся под наблюдением два ребенка, у которых было до 16 респираторных кризов.
Никитин С.С.: Подводя итог: нервно-мышечная передача с позиции генетики представляет собой многоэтажную структуру, при нарушении генной регуляции белковых продуктов на каждом из рассматриваемых уровнях могут формироваться сложно диагностируемые состояния, объединенные общим понятием врожденных миастенических синдромов.
Если мы говорим про наследственную предрасположенность, то как наследуются эти заболевания?
Мельник Е.А.: Большинство врожденных миастенических синдромов наследуются по аутосомно-рецессивному типу, лишь единичные варианты – по аутосомно-доминантному.
Возможно ли проведение пренатальной диагностики врожденного миастенического синдрома?
Мельник Е.А.: В тех случаях, когда варианты в генах врожденных миастенических синдромов идентифицированы и соответствуют критериям патогенности, то проведение пренатальной диагностики возможно.
Есть ли информация о распространенности заболевания в мире и в России?
Мельник Е.А.: Точные цифры распространенности в мире не известны. В литературе есть описание выборок пациентов из разных стран, количество пациентов в которых очень разное, например, в Великобритании – 128 пациентов (9.2 на 1.000.000 пациентов), Испании – 64 пациента (1.8 на 1.000.000). В России за последние два-три года мы начали активный поиск таких пациентов, и сейчас в нашем реестре до 70 пациентов, но предполагаем, что их должно быть гораздо больше.
В чем состоит сложность диагностики врожденных миастенических синдромов, почему такая низкая выявляемость?
Никитин С.С.: В младенчестве и раннем детском возрасте наследственная миастения может маскироваться под другими диагнозами, такими как врожденная миопатия, аутоиммунная миастения (неонатальный транзиторный миастенический синдром, когда мать передает антитела ребенку против эмбрионального рецептора ацетилходина. При этом, миастенические симптомы у матери часто отсутствуют, но обнаружение антител анти-РАЦх у матери и ребенка при рождении подтверждает диагноз), метаболическими и митохондриальными миопатиями.
Проведение электронейромиографического исследования обязательно. При этом выявление нервно-мышечного блока порой возможно лишь после длительного и тщательного исследования множества нервов и мышц, в частности проксимальных, которые единственные могут обнаруживать нарушение нервно-мышечной передачи.
Перед классической стимуляцией с частотой 3 Гц может понадобиться длительная стимуляция на протяжении 5 мин с частотой 10 Гц для выявления декремента, в частности при дефиците ChAT. Второй важнейший признак при электронейромиографическом исследовании – сдвоенный или 2-й М-ответ при однократной электрической стимуляции двигательного нерва у пациента, не получавшего антихолинэстеразные препараты; данный феномен, указывающий на патологическую гиперфункцию нервно-мышечной передачи, обнаруживает наличие врожденного миастенического синдрома и предполагает к 2 типам врожденных миастенических синдромов: синдром медленного канала или дефицит ацетилхолинэстеразы.
Существуют ли в настоящее время методы лечения врожденного миастенического синдрома?
Мельник Е.А.: Этиопатогенетической терапии, как, например, для спинальной мышечной атрофии или мышечной дистрофии Дюшенна, на сегодняшний день нет. Также хочу подчеркнуть, что использование глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров, внутривенного введения иммуноглобулинов и плазмафереза, как при аутоиммунной миастении, является необоснованным. Хотя были случаи, когда пациенты изначально оцениваемые, как больные с аутоиммунной серонегативной миастенией, частично и кратковременно отвечали на эту терапию.
Но есть препараты, применяемые в качестве симптоматической терапии для уменьшения степени выраженности симптомов. Одна из самых широко применяемых групп – это ингибиторы ацетилхолинэстеразы (пиридостигмин, калимин), которые замедляют распад ацетилхолина в синаптической щели и, как следствие, продлевают его активность, дозы препарата подбираются индивидуально, как правило, эффект от препарата виден довольно быстро, но действие длится всего несколько часов. Но здесь нужно быть осторожным, так как при ряде врожденных миастенических синдромов назначение антихолинергических препаратов может привести к ухудшению симптомов, например, у пациентов с вариантами в генах DOK7, COLQ, синдром медленного канала. Молекулярно-генетическая диагностика врожденных миастенических синдромов является обязательной для подбора терапии.
Другие используемые классы препаратов – это β2-адреномиметики (сальбутамол), они улучшают нервно-мышечную передачу в концевой пластинке, стабилизируют синаптическую структуру, влияние симпатомиметиков на постсинаптическую стабилизацию мембраны нервно-мышечного соединения было продемонстрировано на моделях мышей с вариантами в гене DOK7, показавших увеличение числа активных нервно-мышечных соединений после введения сальбутамола. Положительный эффект проявляется не сразу, может потребоваться несколько месяцев применения.
Также есть такой препарат, как 3,4-диамипиридин (амифампридин), который действует на пресинаптическую нервную терминаль, удлиняя потенциал действия (усиливает вход кальция) и усиливая высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.
Часто данные группы препаратов применяются в комбинации.
Подскажите, пожалуйста, врачи каких специальностей ведут пациентов с врожденными миастеническими синдромами? Это мультидисциплинарная команда врачей?
Никитин С.С.: За последние годы сформировалось единодушное мнение о том, что врожденный миастенический синдром является сложным заболеванием, требующим поддержки разных специалистов, деятельность которых должна рассматриваться как часть мультидисциплинарного подхода. Как правило, координатором мультидисциплинарной команды является невролог, осведомленный о всех особенностях течения болезни, отвечающий за назначение симптоматической терапии, о которой сказано выше. Мультидисциплинарная команда решает такой перечень вопросов, как респираторное сопровождение при наличии дыхательных нарушений, нутритивную поддержку (коррекция веса, профилактика и лечение нарушений глотания, аспирации пищи в легкие, метаболические нарушения), вопросы вакцинации, профилактики кризисных ситуаций, обучение родителей основам доврачебной помощи, алгоритмы действий.
Темы эпизодов:
- Как нервная система человека управляет работой мышечного волокна? 2:15 – 3:19
- Что такое миастения? 3:20 – 4:11
- Причины миастении – 4:12 – 4:38
- Наследственность как причина миастении 4:39 – 7:00
- К каким специалистам обращаются пациенты с миастенией? Как врач может заподозрить данное заболевание? Какие необходимо проводить исследования до молекулярно-генетической диагностики? 7:01 – 10:26
- Какие варианты миастенических синдромов чаще всего встречаются? 10:30 – 15:03
- О важности орфанной настороженности врачей 15:04 – 16:12
- О пресинаптической миастении и клинических проявлениях 16:13 – 19:40
- Виды миастенических синдромов, обусловленные молекулярными дефектами синаптической щели 19:45 – 22:18
- Как наследуются врожденные миастенические синдромы? 22:19 – 22:50
- Возможно ли проведение пренатальной диагностики для обнаружения миастенического синдрома? 22:51 – 23:35
- Распространенность миастенических синдромов в России и в мире 23:36 – 25:26
- В чем состоит сложность диагностики миастенических синдромов? 25:27 – 27:45
- Методы лечения врожденных миастенических синдромов 27:46 – 32:03
- О мультидисциплинарном подходе к ведению пациентов с врожденными миастеническими синдромами 32:04 – 34:35
Все это и многое другое вы узнаете из нового выпуска научно-популярного подкаста «На генном уровне».