28 января – Общероссийский день осведомленности о транстиретиновом наследственном амилоидозе
Общероссийский день осведомленности о транстиретиновом наследственном амилоидозе (ATTR-амилоидозе) учрежден Медико-генетическим научным центром имени академика Н.П. Бочкова и Российским обществом медицинских генетиков. Дата дня осведомленности связана с важным событием – 28 января 2016 года именно в МГНЦ впервые в России подтвердили диагноз «транстиретиновый амилоидоз». Для этого ученые использовали молекулярно-генетические методы.
Транстиретин – это белок, который синтезируется преимущественно в печени, а также в небольших количествах в сетчатке глаза и хориоидальном сплетении головного мозга. Причина транстиретинового наследственного амилоидоза – патогенные варианты в гене TTR. Они приводят к нарушениям стабильности четвертичной структуры белка, транстиретин распадается на мономеры с образованием жестких фибрилл – белковых структур, которые являются основой амилоида. Они откладываются во внеклеточном пространстве и могут долго не проявлять своего повреждающего действия, но по мере развития болезни проявляются симптомы поражения отдельного органа или системы, а при внимательном анализе клинической картины обнаруживается полиорганная патология.
Транстиретиновый наследственный амилоидоз – заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, при этом патогенные варианты гена TTR обладают неполной пенетрантностью.
«Коварство заболевания в том, что оно проявляется после 50 лет. После дебюта болезни пациент угасает в течение 5-6 лет. Благодаря диагностической программе Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова мы проверяем не только самого пациента, но и его родственников. Для тех, у кого выявляют патогенные варианты, требуется регулярное наблюдение. При обнаружении наследственного амилоидоза в семье, близким родственникам, особенно, потомкам, рекомендуется обязательно предложить обследование. Это важно, так как заболевание характеризуется неполной пенетрантностью, и нет уверенности в том, что оно проявится. Выявленное носительство патогенного варианта требует регулярной оценки состояния пациента и своевременного обнаружения первых признаков болезни для инициации терапии», – рассказал заведующий лабораторией ДНК-диагностики МГНЦ, член-корреспондент РАН Александр Поляков.
Эксперт добавил, что необходимо тесное взаимодействие генетика и клинициста для понимания возможной роли обнаруженного генетического варианта. «Самое главное коварство болезни заключается в том, что у нее могут быть разные проявления, особенно в период дебюта. Как правило, это неврологические, кардиологические симптомы. Нужна высокая осведомленность врачей, чтобы заподозрить генетическую природу болезни для направления пациента на молекулярно-генетическое исследование», – особенно подчеркнул Александр Поляков.
На основании международного регистра пациентов THAOS (Transthyretin Amyloidosis Outcomes Survey), включающего больше 5000 человек, в зависимости от преобладающих симптомов выделяют три основных фенотипа ATTR-амилоидоза.
Преимущественно неврологический фенотип с развитием периферической сенсо-моторной полинейропатии
Вегетативные нарушения на развернутых стадиях ATTR-нейропатии обнаруживаются в 90% случаев. Вовлечение вегетативных волокон, которые обычно поражаются позже, проявляется сухостью кожных покровов и нарушением потоотделения (ангидроз). Пациенты испытывают головокружение при резкой перемене положения тела –ортостатическую гипотензию, тахикардию. Также больные жалуются на боль в дистальных отделах конечностей, чаще ногах, парестезии, жжение кожи пальцев, нарушения температурной, поверхностной и глубокой болевой чувствительности. Состояние медленно ухудшается, нарушается походка и устойчивость при ходьбе за счет сенситивной атаксии. В некоторых случаях онемение 1-3 пальцев рук может быть первым признаком отложения амилоида в тканях в области запястья, особенно, если онемение отмечается в обеих руках. Устойчивый синдром карпального канала требует обязательного исключения ATTR-амилоидоза.
Особенно должны насторожить нарушения моторики кишечника: жалобы на диарею, чередующуюся с запорами. Эректильная дисфункция также является частым осложнением ATTR-амилоидоза.
Преимущественно кардиальный фенотип
Отложения амилоида обнаруживаются в интерстиции миокарда, вокруг интрамуральных мелких коронарных артерий и клапанах сердца. Все это приводит к утолщению миокарда левого и правого желудочков, увеличению внеклеточного объема миокарда и утрате его способности растягиваться. У пациентов развивается рестриктивная кардиомиопатия, которая при этом фенотипе может быть сначала единственным проявлением ATTR-амилоидоза. Утолщение и ригидность створок клапанов приводит к клапанной регургитации – обратному току крови через дефект клапана.
Смешанный или кардио-неврологический фенотип
Чаще всего развивается у пациентов, у которых изначально болезнь проявлялась преимущественно кардиологическими поражениями, но по мере прогрессирования появились признаки поражения периферических сенсорных нервов и вегетативной нервной системы.
ATTR-амилоидоз может проявиться спонтанными разрывами сухожилий, чаще всего, сухожилий бицепса, стенозом спинномозгового канала поясничного отдела. Альбуминурия, снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации являются лабораторными показателями поражения почек при амилоидозе. Поражения глаз при амилоидозе проявляются сухостью, кератоконъюнктивитами, помутнением стекловидного тела и глаукомой. Фестончатый зрачок — весьма специфический признак ATTR-амилоидоза.
Уже установлены генетические варианты, которые чаще встречаются при том или ином фенотипе, хотя однозначных «неврологических» или «кардиологических» мутаций не описано.
Сегодня от нейрохирургов, урологов, офтальмологов, кардиологов требуется настороженность относительно неспецифических признаков ATTR-амилоидоза. Минимальные симптомы со стороны сердца в сочетании с онемением пальцев рук или признаков неблагополучия желудочно-кишечного тракта могут быть результатом отложения амилоида. Симптомы карпального канала или вегетативной нейропатии, сопровождающиеся неспецифическими кардиальными, почечными или желудочно-кишечными нарушениями также могут говорить о ATTR-амилоидозе.
Для лечения транстиретинового наследственного амилоидоза разработан патогенетический препарат, поэтому крайне важно, чтобы врачи могли заподозрить это заболевание, направить на молекулярную диагностику и, тем самым, дать пациенту шанс на наиболее эффективное лечение.
«Рассмотрение причин ошибочных диагнозов и, соответственно, задержки установления правильного диагноза, показало, что, чаще всего, при отсутствии семейного анамнеза нет настороженности относительно возможности развития ATTR-амилоидоза. Особенно, с учетом многообразия и неспецифичности признаков и симптомов в дебюте болезни. Среди причин диагностических ошибок следует отметить переоценку результатов электродиагностики периферических нервов, которые склонили исследователя в пользу воспалительной нейропатии. При этом заблуждение усугублялось недостаточно внимательным анализом биоптата выбранной ткани, что в ряде случаев было показано при пересмотре образцов и выявлении амилоидных отложений. Кроме того, не всегда при подозрении на амилоидоз биоптат изучают в преломленном свете. Необходимо знакомить врачей с возможностями сцинтиграфии для выявления отложения амилоида. Врачи должны уметь пользоваться самыми простыми способами взятия и анализа биоптата ткани для выявления отложений амилоида. Здесь речь идет об амбулаторной процедуре – относительно комфортной и малоинвазивной биопсии жира брюшной стенки. Наследственный амилоидоз – самый настоящий клинический хамелеон, но сегодня у нас есть все возможности для того, чтобы вовремя его распознать», – рассказал заведующий кафедрой генетики неврологических болезней ИВиДПО МГНЦ, д.м.н., профессор Сергей Никитин.
Генетическая диагностика является ключевым этапом подтверждения ATTR-амилоидоза. В МГНЦ с 2024 года действует отдельная программа диагностики наследственного транстиретинового амилоидоза, исследование бесплатно для пациентов. На сегодняшний день молекулярное подтверждение диагноза получили 207 человек.