Генетики выявили ранее неописанные причины редкого заболевания Глутаровой ацидурии 1 типа

Глутаровая ацидурия 1 типа (ГА1) – редкое наследственное заболевание, причины которого  − мутации в гене GCDH. Сегодня описано более 200 различных его мутаций. В организме человека, имеющего патогенные мутации в обеих копиях гена, возникает недостаток фермента, расщепляющего глутаровую и 3-гидроксиглутаровую кислоты. Эти кислоты накапливаются в биологических жидкостях, оказывая нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга.

Первые признаки заболевания обычно проявляются у детей в возрасте от трех месяцев до трех лет: рвота, судороги,  мышечная гипотония. У 75-80 % пациентов с рождения либо в первые месяцы жизни развиваются макроцефалия, которая может быть первым симптомом болезни, и непроизвольные движения. Клиническая картина может напоминать детский церебральный паралич. Раннее выявление заболевания, особенно до развития клинических проявлений, позволяет проводить максимально эффективное патогенетическое лечение, включающее диетотерапию. В большинстве стран мира ГА1 выявляют у новорожденных при массовом скрининге. В России неонатальный скрининг на ГА1 проводится в г. Москве и в Приморском крае.

Исследование, проведенное в лаборатории наследственных болезней обмена веществ (НБО) ФБГНУ «Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова» (ФГБНУ «МГНЦ»), расширяет спектр знаний о причинах ГА1 и позволяет существенно повысить качество диагностики этого редкого заболевания. 

Статья, посвященная вновь выявленным причинам ГА1, вышла в журнале MetabolicBrainDisease (квартиль Q3).

Сотрудники лаборатории обследовали 51 пациента с ГА1, выявленного за последние 12 лет в разных регионах России. Практически всем пациентам диагноз был поставлен уже в тяжелой стадии заболевания. Лишь у двоих из них ГА1 была выявлена на досимптоматической стадии благодаря расширенному неонатальному скринингу, и у одного − благодаря обследованию   на основании семейного анамнеза. 

Генетики лаборатории НБО ФГБНУ «МГНЦ» выявили изменения в гене GCDH, ранее не описанные в мировой литературе, и доказали их патогенность. 

Впервые обнаружены 9 новых мутаций (7 миссенс-замен, 1 мутация сплайсинга и 1 делеция). Эти мутации приводят к изменению нуклеотидной последовательности гена и нарушениям работы продукта гена – фермента. В результате развивается весь симптомокомплекс заболевания.  

Марина Куркина, научный сотрудник лаборатории НБО ФГБНУ «МГНЦ»: «Выявленные миссенс-замены и две другие мутации крайне редки. Однако информация о каждом патогенном изменении в гене важна для медицинских генетиков во всем мире. Теперь если российские или зарубежные специалисты столкнутся с таким же случаем, они смогут точно поставить диагноз, основываясь на наших данных. В ходе исследования нам удалось диагностировать и другие изменения, которые раньше не были описаны в литературе». 

В частности, у пациентов, окончательный диагноз которым не был поставлен традиционными методами, научные работники лаборатории НБО предположили ранее неизвестные крупные перестройки в гене. Эта догадка подтвердилась благодаря совместной работе с лабораторией «Геномед». Позже наличие крупных делеций и их патогенность были доказаны уже в лаборатории НБО ФГБНУ «МГНЦ». 

Кроме того, у обследованных пациентов научные работники лаборатории НБО обнаружили мутацию, характерную для  общин амишей. 

Марина Куркина: «Это была вторая по частоте мутация в нашей выборке, однако в базе геномов МГНЦ ранее она ни разу не встретилась. В мировой научной литературе эта мутация описана как характерная для амишей, проживающих в закрытой религиозной общине в штате Пенсильвания, США, также она встречается у европейцев. Можно предположить, что ответ на вопрос, как эта мутация оказалась у российских пациентов, лежит в истории. Амиши происходили из  германоязычной части Эльзаса, а во времена правления Екатерины II на Юг России переселялись выходцы именно из этой части Европы. Вероятно, в то время носители мутации могли эмигрировать в Россию. Мутация с эмигрантами из Европы могла попасть и в США, где распространилась среди амишей».

Пресс-центр ФГБНУ «МГНЦ»
Тел: 8-985-133-79-63
Е-mail: press@med-gen.ru и jmushtakova@gmail.com