Опубликовано исследование, посвященное анализу молекулярных механизмов вариантов сплайсинга при COL2A1-ассоциированных скелетных дисплазиях

Патогенные варианты в гене COL2A1 вызывают широкий спектр разнообразных по тяжести заболеваний, начиная от мягкого по течению синдрома Стиклера и заканчивая перинатально летальными формами, такими как гипохондрогенез. Такое разнообразие объясняется тем, что казуативные варианты вызывают заболевание за счет разных механизмов, таких как гаплонедостаточность и доминантно-негативный эффект.

Интерпретация молекулярных механизмов развития заболевания представляет не только научный интерес, но и играет важную роль для врача, который на основании этих данных может уточнить прогноз течения заболевания. Варианты сплайсинга – одни из самых сложных для интерпретации, поскольку могут приводить к разным молекулярным последствиям и механизмам.

Сотрудники лаборатории функциональной геномики Медико-генетического научного центра имени академика Н.П. Бочкова провели биоинформатический анализ вариантов, обнаруженных у пациентов с разными формами COL2A1-ассоциированных скелетных дисплазий, для выявления вариантов, влияющих на сплайсинг. В результате были отобраны 22 варианта, которые проанализировали при помощи минигенных конструкций. По итогам работы удалось успешно изучить все отобранные варианты и охарактеризовать их молекулярный механизм для каждого случая.

К полученным результатам функционального анализа были добавлены ранее охарактеризованные варианты из литературных источников. Объединенные данные позволили провести корреляцию наблюдаемого эффекта с фенотипическими проявлениями для каждого варианта. Полученные данные хорошо согласуются с ранее опубликованными в литературе: более легкие фенотипы ассоциированы с развитием гаплонедостаточности, а более тяжелые с доминантно-негативным эффектом.

Работа была выполнена совместно с лабораторией наследственных болезней обмена веществ и научно-консультативным отделом МГНЦ. Сотрудниками ЦКП «Геном» была обнаружена часть сплайсинговых вариантов.

Результаты работы опубликованы в профильном журнале Bone:

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S8756328224000024